宫颈黏膜表面存在厌氧菌、支原体、需氧菌和假丝酵母菌等多种微生物定植，这些微生物群与局部免疫细胞及免疫介质、内分泌功能、黏膜上皮共同组成宫颈微生态系统。正常情况下，此微生态系统内以乳杆菌为优势菌，健康妇女生殖道分泌物中可分离出20多种乳杆菌，这些品种诸多的益生菌与致病菌保持一种生态平衡而不致病。宫颈炎、宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）和宫颈癌皆为常见宫颈疾病。宫颈直接暴露于生殖道微生态系统中，因此宫颈疾病的发生、发展是否与宫颈微生态有关，这值得引起妇科工作者们的重视。目前，国内外许多学者认为年龄、内分泌、感染等因素可引起宫颈菌群组成改变，打破微生态平衡，进而使致病菌转变成为优势菌，或为某些病原体感染打造有利条件，增加宫颈炎、CIN和宫颈癌的患病风险。而相关研究在国内尚不多见，因此本研究围绕宫颈微生态与宫颈疾病的相关性进行探讨，旨在为临床防治宫颈疾病提供理论支持。

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宫颈疾病与宫颈微生态

1.1我国女性宫颈疾病罹患现状宫颈疾病是威胁我国妇女身心健康的常见病之一，提高对宫颈疾病的重视，是提升我国妇女健康情况和生活质量的重要措施。常见的宫颈疾病包括宫颈炎、宫颈糜烂、宫颈息肉、CIN和宫颈癌等，巩鸿文等对例农村已婚妇女进行生殖健康普查，并对其中常见妇科病患病率进行分析，发现该群体中宫颈疾病发病率占首位，其中慢性宫颈炎患病率高达39.3%，宫颈糜烂患病率17.0%。黄秀丽等对例农村妇女进行妇科检查，发现该群体中宫颈疾病发病率居首位，其中慢性宫颈炎、CIN和宫颈癌患病率占全体研究对象的8.88%、0.10%和0.83%。上述数据体现了宫颈疾病在我国女性健康危害因素中占据着较高的地位，研究宫颈微生态与宫颈疾病的关系，可能对宫颈疾病的防治有着重要意义。

1.2宫颈微生态变化与宫颈疾病之间的关联学界普遍认为生殖道菌群失调限制了优势菌的功能与增殖量。宫颈微生态的持续失衡可降低生殖道对外来病原体的抵御能力，如对人乳头瘤病毒（HPV）的抵御能力，或者引起内生致病菌大量繁殖，促进宫颈疾病的发生和发展。宫颈微生态失衡的特点是乳杆菌的优势地位被其他菌种取代。国内有研究表明，乳杆菌在宫颈疾病患者中的总检出率较低，并且患者生殖道分泌物pH异常升高，提升了HPV感染概率。这就提示宫颈微生态的改变可能与HPV感染和宫颈疾病的发生密切相关。获取更多与宫颈微生态变化有关的充分信息进行分析，可有助于探索宫颈炎、CIN和宫颈癌等疾病的发病机制、流行病学特征和治疗新方向等，为临床工作中对这些疾病的防治决策提供理论依据。

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病原体与宫颈菌群、宫颈疾病的相关性

2.1宫颈炎的发生、发展与生殖道菌群由于宫颈直接暴露于阴道和宫颈微生态环境中，因此阴道菌群的改变与宫颈微生态密切相关。目前，我们已知了许多宫颈炎的病原体，但宫颈炎的发病机制尚不完全明确。宫颈炎患者的生殖道菌群中多见加德纳菌、支原体、假丝酵母菌和普雷沃菌属细菌等微生物，而乳杆菌数量明显减少或检出率降低，因此我们推测以乳杆菌减少为主要特征的宫颈微生态变化可能与宫颈炎的发生密切相关。

Gorgos等将14例宫颈炎伴或不伴阴道炎患者与42例未患宫颈炎妇女（包含阴道炎患者）的临床资料和妇科检查结果进行对比，发现患有宫颈炎的妇女在阴道和宫颈检出Mageeibacillusindolicus的概率显著高于未患宫颈炎的妇女；詹氏乳杆菌是该研究中唯一与宫颈炎患病率呈负相关的乳杆菌，其在宫颈炎和非宫颈炎患者中的检出率分别为14.3%和52.4%。沙眼衣原体是世界上最常见的宫颈感染病原体之一。Mastromarino等研究发现，阴道乳杆菌（特别是短乳杆菌和唾液乳杆菌）对沙眼衣原体发育周期的不同阶段皆有负性影响，乳杆菌对衣原体的结构、与生殖道上皮细胞的吸附、复制的细胞内阶段均有明显抑制作用，并且健康的生殖道微生态可以降低沙眼衣原体感染的风险，并阻碍衣原体持续感染状态的发生。国内许多学者认为乳杆菌的减少可能为多种病原体的定植与感染提供了有利环境，正常阴道pH为3.8~4.5，而优势乳杆菌的减少可使生殖道pH平衡被破坏，导致pH升高和微生态环境失衡，促进了宫颈炎的发生。

2.2生殖道微生物群与CIN、宫颈癌发病率的关联尽管国内已有许多关于生殖道微生物群与细菌性阴道病发病率关系的报告，但有关微生态与宫颈癌前病变或宫颈癌之间关联的研究尚不多见。Avilés-Jiménez等的报道中提到卷曲乳杆菌和惰性乳杆菌在HPV阴性妇女和HPV阳性但不伴宫颈疾病妇女阴道中为优势菌群，而Sneathiaspp.在HPV阳性的宫颈鳞状上皮化生患者中相当常见；在宫颈癌晚期，梭形杆菌属数量明显比宫颈癌早期更为丰富。丁晖等研究中对比了22例健康女性、18例CINⅠ患者、24例CINⅡ/Ⅲ患者的阴道微生物群落构成，观察到CINⅡ/Ⅲ组与健康女性组的菌群结构类似，乳杆菌（71.81%）为优势菌属，同时还包含加德纳菌属（12.91%）以及少量的普雷沃菌属、奇异菌属和斯尼思菌属；在CINⅠ组中发现乳杆菌含量下降（56.26%）、加德纳菌属丰富度升高（19.6%）和奇异菌属数量增多（7.7%）；CIN组与健康女性组的地杆菌属、奇异菌属、脲原体等丰富度有显著差异。在宫颈癌和宫颈鳞状上皮化生患者中宫颈菌群组成的变化提示宫颈微生态与宫颈癌及癌前病变之间可能存在单向或互为因果的关系。正常宫颈微生态保持着菌群多样性较低的平衡状态，其中作为优势菌的乳杆菌通过维持较低的阴道pH和产生相关细菌素以抵御病原体的定植，同时这对宫颈上皮屏障功能对防御HPV感染亦有重要的作用。当宫颈微生态平衡被破坏时，菌群多样性增高，厌氧菌等致病菌定植时还可产生有关代谢物，打破宫颈上皮的这种屏障，促进HPV的入侵与持续感染状态的形成及CIN的发生。目前学界一致认为宫颈癌的发生往往由CIN发展而来，并与HPV感染密切相关。那么宫颈微生态失衡与HPV感染、宫颈癌的发生之间是否相关？其间是否有“相辅相成”的作用？与哪种菌群占比失调有关？这些问题有待我们深入研究。

Audirac-Chalifour等发现无宫颈疾病的HPV阴性女性与鳞状上皮化生、宫颈癌患者的生殖道微生物群多样性存在显著差异。正常妇女的生殖道菌群组成以卷曲乳杆菌和惰性乳杆菌为主，而鳞状上皮化生患者以Sneathiaspp.厌氧菌为主，宫颈癌患者以Fusobacteriumspp.为主。这些结果表明宫颈微生物群组成可能与宫颈癌的发病机制相关，需要进一步的研究来验证这一假设。在Oh等的研究中指出，以阿托波菌、加德纳菌、惰性乳杆菌为主伴少量卷曲乳杆菌为菌群组成的妇女患CIN的风险较高，大量增多的奇异菌属亦可提升CIN罹患风险；同时这样的微生态组成有利于HPV的感染。宫颈癌的发生是一个由CIN-原位癌-早期浸润癌-浸润癌的渐变过程，已有许多研究证实HPV在这一过程中扮演着重要的角色。HPV是一类DNA病毒，其分型诸多，广泛分布于自然界中。高危型HPV可使细胞周期调节失常，导致CIN和宫颈癌的发生。HPV阴性妇女的宫颈癌发生率几乎为0%，因此认为高危型HPV感染是宫颈癌发生的首要因素。相关的报道还有Brusselaers等的研究，学者们收集了至年的份、涵盖名妇女的样本进行meta分析。结果表明生殖道微生态失调与HPV感染风险增高、HPV持续感染、高级别CIN和宫颈癌的发生密切相关，该研究也验证了阴道生态失调与宫颈癌之间的因果关系（包括HPV的感染-持续状态-宫颈癌的发展途径）。当阴道和宫颈微生态中益生菌与致病菌占比失衡时，乳杆菌大量减少，过度生长的厌氧菌取代乳杆菌的优势地位。厌氧菌的过度繁殖与HPV感染有关，正常生殖道微生态妇女的HPV检出率极低，菌群占比失衡可增强HPV的表达并导致宫颈细胞发生形态改变。

在国内，一项对例阴道加德纳菌感染者的研究表明，加德纳菌的增多可使宫颈癌前及癌变的发病率增加。潘颖等将33例未感染高危型HPV的女性与98例感染高危型HPV的女性的临床资料进行对比，发现HPV阳性组患者生殖道菌群中的乳杆菌数量显著降低，而加德纳菌属显著增加，并且普氏菌属、奇异菌属、厌氧球菌属等多种厌氧菌属的相对丰度亦有所提高。说明高危型HPV感染者的生殖道菌群中发生乳杆菌大量减少，并伴有加德纳菌属、布鲁菌属等多种厌氧菌过量繁殖，同时也提示这些过量繁殖的厌氧菌等病原体可能有助于HPV感染和宫颈疾病的发生。上述数据说明阴道和宫颈微生态的变化可为HPV感染及其持续状态打造有利条件，进而促进CIN和宫颈癌的发生，这可能是宫颈菌群改变引起CIN和宫颈癌发生风险提升的原因之一。作为正常宫颈微生态优势菌群的乳杆菌可使生殖道保持酸性环境，抑制病原体的增殖，同时部分乳杆菌菌属产生的H2O2对维持微生态平衡和预防生殖道感染有着重要的意义。

宫颈微生态的平衡可能还与乳杆菌的具体菌种有关，例如Yang等学者认为宫颈癌及癌前病变与惰性乳杆菌和Lactobacillussp.的相对丰度密切相关，而与詹氏乳杆菌和卷曲乳杆菌的丰富度的相关性较低。对于国内外宫颈疾病患者的宫颈微生态具体菌群组成的报道略有差异，可能与不同地域女性的宫颈菌群构成不尽相同，以及不同宫颈疾病所相关的乳杆菌菌种不一有关，另一方面可能是我国妇产科微生态研究尚且滞后的原因，需要后续不断发展。也有少数学者持有以下观点：宫颈癌发病与微生态失衡无明显相关，而更可能与局部免疫细胞功能失调、细胞因子水平变化、Th1/Th2漂移和免疫受体家族Toll样受体有关，这些有待进一步的研究。

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调节宫颈微生态在治疗妇科疾病中的应用

3.1乳杆菌治疗的体内研究近年来，调节生殖道微生态在治疗宫颈疾病等妇科病中的应用逐渐增多，疗效也受到越来越多妇科工作者们的认可。李静等将例妊娠中晚期伴阴道微生态失调孕妇根据是否应用乳杆菌治疗分为干预组和对照组，干预组接受后阴道后穹窿上药乳杆菌胶囊治疗，试验结果显示：干预组治疗后阴道分泌物pH显著降低，乳杆菌阳性率高达79.54%，76.51%的患者阴道分泌物清洁度恢复到正常水平，干预组胎膜早破发生率明显低于对照组。说明妊娠中晚期的阴道微生态失调孕妇在应用局部乳杆菌治疗后能明显改善生殖道微生态，降低胎膜早破发生率。黄文娟报道，将伴有高危型HPV感染的CIN患者分为观察组和对照组，对照组予干扰素α-2b栓联合宫颈环形电切术（LEEP）治疗，观察组在此基础上加用乳杆菌活菌胶囊阴道放置治疗。结果表明加用乳杆菌活菌胶囊治疗的患者可取得更高的CIN病变治愈率和高危型HPV清除率，减少了阴道出血量和术后并发症的发生。

3.2乳杆菌治疗的体外研究国外一项体外研究发现，乳杆菌对宫颈癌细胞株具有细胞毒性作用。该研究还报道，在人类正常成纤维细胞样宫颈细胞和宫颈癌Hela细胞中加入卷曲乳杆菌和加氏乳杆菌治疗，可明显抑制癌细胞株增殖和诱导癌细胞凋亡。这表明在宫颈癌患者体中癌细胞、微生物群和代谢物之间可能存在相互作用。同样有关乳杆菌治疗宫颈癌的实验还有Wang等的研究，学者们用乳酸菌上清液培养宫颈癌Caski细胞，发现乳酸菌上清液可抑制Caski细胞增殖，导致形态学改变。并且该研究还观察到卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌、加氏乳杆菌上清液可通过抑制HPV癌基因和细胞周期相关基因表达以发挥抑制宫颈癌细胞活性的作用。

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展望

随着医学微生物学的不断进步，妇产科微生态的研究近年来得到蓬勃发展。其中宫颈微生态是一个重要的研究领域，研究宫颈菌群变化可能为宫颈疾病的预防和治疗开拓一个新的局面。综合上述资料，这些研究成果启示我们宫颈微生态与HPV感染和宫颈疾病之间呈现着密切的关联，越来越多的证据表明宫颈微生态失衡是CIN和宫颈癌的危险因素，调节宫颈菌群构成或许对宫颈疾病的治疗起到重要的促进作用，并有望成为防治CIN和宫颈癌的有效措施，甚至增强宫颈癌的治疗效果。而具体菌种与各种宫颈疾病的关系尚不完全清楚，以及可用于防治宫颈疾病的具体乳杆菌菌种如何筛选，这些都有待通过大量的医学研究去探索与证实。

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