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作者：ChristopherNauglerDeirdreL.Church未来临床实验室的日常操作无疑将受到两种颠覆性技术的影响，即自动化和人工智能技术，这也意味着以往采用人脑来完成的任务将会由计算机系统取代。自动化和人工智能扩大了检验医学学科的范畴，并使工作效率得到提高，但是这些技术的应用对实验室基础设施和人员培训要求也将会发生改变。人工智能技术的应用，自动化程度的提高将会产生大量的临床数据集，势必促成新的诊断和预测模型的发展。自动化与人工智能相结合，也将有助于整个检验医学向个体化医疗转变。这就要求我们在临床医学人才的培养方面必须做出相应调整，以适应这些技术革新所带来的改变。自动化；人工智能；深度学习；检验医学在未来几年，医学领域的发展和进步将更加具有前瞻性。自动化和人工智能技术也将使实验室医学发生根本性的变化。自动化技术的应用将会显著提高工作效率，减少成本，并不断产生大量复杂的数据集；而人工智能技术则将利用这些数据集来提供临床决策支持，从而诊断一些从前无法明确的隐匿疾病、发现新的疾病相关和预后的标志物，并为一些科学假想提供临床证据。这些技术进步将作为实验室医学的有利工具，促进实验室医学从被动医学转变为主动医学。

一

临床实验室自动化

在过去的几十年里，先进的机器人技术和人工智能系统广泛应用于高精度的检测设备中，使临床实验室的自动化程度也越来越高。通过自动化设备、机器人技术和具有人工智能能力的软件，实验室能够快速高效地完成检测任务，从而将实验室技术人员从繁重、重复的劳动中解放出来。从样本储存到检测分析的全过程中，自动化设备的使用大大提高了检测通量。实验室常见的小型化样本前处理系统就是很好的例子，这些设备通常配备自动样本分配和加样系统，目前在一些大型的实验室中已得到应用，而且在一些中小型的实验室中也很有应用前景。

受高昂的试剂成本影响，微型化的加样系统逐渐受到众多实验室的青睐，因为这些微型化设备可以通过采用电磁控制阀进行微量加样，（例如，加样量从20μL减少到20nL）从而极大地降低了试剂用量，减少了成本。除了小型化设备外，目前医学诊断领域仍然是以大型化、高通量的检测设备占主导地位，例如生化、血液、分子自动化工作站，其检测速度可超过测试/小时。通过计算机的广泛应用，并采用IT技术进行连接，将人工智能、机器人技术和数字成像技术进行结合，目前大型实验室的自动化方案已经非常成熟，这就彻底地改变了临床实验室的检测效率、检测能力和流程，从而促使临床实验室成为医疗保健系统的关键“大数据”中心。

二

临床实验室自动化的影响

尽管实验室自动化技术的发展与生物技术公司和企业的商业需求密切相关，但是这些发展无疑对学术研究诊断领域也是有利的。因为自动化技术不仅可以提高实验室的专业化程度，解决劳动力短缺的问题，而且这些诊断设备的可用性也在不断提高。毫无疑问，搭建自动化技术的检测设备误差率显著降低，精密度则明显提升。实验室自动化可为用户提供高度整合的全天候一体化服务，以应对未来不断增长的测试量和工作流程更新的要求。来自于部分医疗机构的报告显示，采用检测自动化设备能够彻底改变实验室的流程，提高患者的就医体验，同时使独立的检测机构即使在专业技术人员短缺的情况下，也能高效地完成显著增加的检测量。例如，过去通常采用巴氏涂片法（PAP）诊断HPV感染，以预防宫颈癌的发生和评估接种疫苗的适用性。目前，HPV的诊断方法已经发展为HPV基因型检测。通过基因型检测能够快速筛查HPV感染，这样就显著地减少了需要进行形态学评估的PAP数量。另一方面，这也改善了患者的就医体验，因为基因检测是确诊方法，而形态学检查只是一种经验性的推测。如果确诊感染了HPV，则可以对高风险人群进行监控，同时确定未感染的女性患者也不必再进行PAP涂片检查。尿液分析也由于自动化设备的引入发生了变化，以前尿常规在生化实验室开展检测，而尿培养、病原体鉴别和药敏试验则在微生物实验室完成。这种不同的检测系统未将两类检测结果报告进行统一，从而导致尿常规结果无法为尿培养的必要性提供参考。而目前应用于临床的自动化高通量尿液检测仪，可以将尿常规和培养检测在同一台仪器上完成，且检测时间显著缩短，检测人员数量也可以减少。尿常规与尿培养整合后的尿路感染测试，通过自动化设备与LIS系统进行连接并合并发送报告。这样的整合也方便了患者，他们仅需留取一份样本，医生就可以获得包含尿常规和尿培养信息的完整报告，从而做出是否需要使用抗生素的判断。

然而，目前实验室全面实施自动化检测系统还面临很大的挑战，因为自动化系统的构成极其复杂，如果无法实现各系统的协调统一就很难达到理想的效果。另外，虽然这些精密的自动化系统可节约人力成本，但是在人员培训、操作规范化、系统故障监测和质量控制方面的要求则更高。在人员和自动化设备磨合的初期阶段，实验室误差增加的风险也不可忽视。还有，由于自动化仪器的采购成本高，对于资源有限的小型实验室来说也是一个挑战。

三

检验医学自动化的进展

从检验医学的发展历程来看，高通量的生化、血液和分子生物学检测无疑是最早和最常见应用全实验室自动化的领域，将这些检测项目在区域内或跨区域进行整合，建立大型的参考实验室或“核心”实验室。实验室自动化的应用不仅缩短了总体检测周转时间，还减少了异常值的比例，降低了急诊检测的需求。另外，自动化系统还丰富了检测项目的选择，减少了溶血、脂血和黄疸标本在分析前过程中产生的误差。通常需要手工处理的样本耗时耗力，而采用自动化流水线处理，则可显著缩短检测周转时间，并且使样本的复查或加项检测更加方便。在对同一样本进行多个项目进行检测时，往往需要进行分样，而自动化系统就可以提高工作效率，并减少样本量的需求。总之，自动化的主要优势在于提高了标准化程度；工作流程的管理方法更简单和高效；对某些复杂的检测项目，其检测性能更好；对大样本量检测的管理更加合理；减少了重复的分析前处理步骤，从而缩短了检测周转时间，实现了无人化自动运行，节约了人力和时间成本；降低了手工标本处理带来的误差和生物安全风险。除此之外，自动化的重检和样本预稀释功能也可以通过自动化功能实现而不需要人工判断，这样整个检测过程更加顺畅和高效。

近年来，信息网络、人工智能和机器人技术取得了巨大的进展，这些技术的进步使得大型自动化核心实验室系统能够得以实现。自动化系统通常由多台设备组成且同步运行，利用机械轨道系统和人工智能软件来进行样本定位。目前这类高度集成的全实验室自动化平台已广泛应用于临床实验室。例如罗氏的Cobas?系统，就是一个高度集成的自动化检测平台，Cobas系统能够整合样本处理、分析和储存功能于一体，通过与一个或多个模块相连接，实现单一轨道完成生化检测的全自动化，其功能包括样本管的去盖和分拣、质量检测、分样和封盖。甚至还能够进行多项目的复杂分析，在测试完成后自动进行样本冷藏储存。然而，罗氏的自动化实验室设备必须使用配套的试剂和耗材。而雅培最近发布的自动化前处理系统同样可以实现多设备组合连接。并且该系统的设计更加灵活，可以开放使用其他厂商的试剂耗材。在病理学和微生物学等形态学检测领域，通过全细胞和数字图像技术也实现了全自动化，减少了人工形态学识别的工作量，其基本情况将在以下章节进行介绍。

四

临床实验室自动化和数字化

数字成像技术的发展使许多实验室可视化分析也实现了自动化，例如基于流式细胞仪的细胞分析、微生物培养、病理组织检查等。目前，数字化病理组织检查已变成了现实，这主要归功于全玻片成像扫描仪和互联网图像测量系统的发展。尤其是互联网图像测量系统，利用该系统可以实现自动疾病分类诊断，并提供质量控制和图像监测功能。尽管目前这项技术仍处于开发阶段，但是结合高质量的成像设备和基于人工智能算法的数字病理图像分析软件已经让该项技术具有了实用性，例如一些互联网检验学术组织（如虚拟国际病理学会VirtualInternationalPathologyInstitute）已经尝试将这种颠覆性技术应用到了临床病理诊断中。自动化图像分析结合人工智能技术将使病理诊断更加准确和高效，甚至最终可以取代复杂的人工显微镜检查。光流控时间拉伸显微镜检查是一种用于分析异源群体形态学和胞内分子差异的研究技术，它能够通过高通量成像流式细胞术对各种细胞类型进行大规模单细胞分析。该技术能够进行高通量单细胞图像采集，分辨率为亚微米级，每秒＞10,个细胞，并同步进行大规模图像增强和构建，利用计算工具如压缩感知和机器学习来处理细胞“大数据”。虽然这种技术还在开发中，但是它证明了多学科联合研发技术具有巨大的潜在影响（如光学、电子学、微流控、数字信号处理和样本制备），能够创造出在未来具有很好临床应用前景的新方法。

当前最具开创性的革新无疑是将全实验室自动化（TLA）系统用于微生物检验，这在一定程度上归功于培养皿图像采集技术的进步以及专业技术人员识别电子图像的能力提高。当前，BDKiestra和Copan公司已经推出了半自动或全自动的实验室微生物自动化系统（图1）。这些系统各具特色，参数复杂，必须结合各实验室的实际情况来考虑，以便为不同的医疗机构提供最佳的解决方案。虽然TLA系统在不断发展和进步，并持续提供硬件和软件组件的改进方案，但模块化方案的应用也只是在近段时间才得以实现。例如在过去，临床微生物实验室引进TLA必须购买完整的一套系统，但将来厂商也计划将分析前样本处理系统、检测系统等模块与其他模块分开销售，从而使实验室自动化具有更强的灵活性。这些大型设备实现了前端过程的自动化整合，比如培养皿的自动接种划线、自动将培养皿转运至孵箱培养，孵箱连接高分辨率相机，拍摄并自动筛选菌落进行后续分析。TLA系统使微生物检查的工作流程发生了巨大的改变，由传统的批次样本检测发展为连续的样本处理检测。但是，为了优化TLA系统的处理能力，技术人员的工作流程也受到影响，在以往工作中，通常是在白天和傍晚时间观察培养结果，而采用全自动设备后，由于流程的连续性，技术人员需要全天候24小时读取培养结果。医学实验室的技术人员也需要逐步适应采用TLA软件在电脑屏幕上审核培养结果、筛选目标菌落，这与以往打开培养皿，手动挑选菌落的工作体验完全不同。

自动化检测具有很多优势，例如接种技术的进步使某些重要的可疑菌落分离率更高，其次是数字成像技术的分辨率更高，更易于辨别不同的菌落数量和类型。尽管TLA系统在图像识别的学习上还有瑕疵，但自动化系统减少了实验室获得性感染的病原体暴露机会，因此工作人员在进行微生物检测时比以前更安全。总体来说，TLA的主要优势是实现了样本培养过程的标准化，这就解决了手工培养的最大缺陷。采用TLA标准化方案进行培养孵育，使各类苛养菌的检出和保存更加高效。近期研究还表明，将TLA系统与MALDI-TOFMS设备连接，可以将样本分离培养和鉴定相结合，不仅能够优化工作流程和降低成本，还能使患者尽早得到治疗干预，改善患者的预后。

然而，实施TLA系统的投资成本很高，需要对基础设施和物资储备进行大规模的改变以适应TLA的要求。例如，自动化实验室系统对样本采集管的要求比较严格，其直径范围要求在11-12mm或15-16mm，长度要求在75-mm。针对微生物检测，培养样本收集装置必须统一采用液体拭子收集，尿液必须采用真空采样管收集，且能被系统识别并进行去盖等操作。粪便也应采用专用的液体粪便采集容器中，便于系统进行培养。TLA系统采用的培养皿类型也必须标准化，这就要求微生物实验室采购特定品牌甚至定制的培养皿。除了培养基等耗材外，实验室空间也需要满足TLA系统的工作流程和要求。一般来说，微生物TLA系统体积大，与现有的试验台不匹配。实验室需重新装修，增加承重，改善通风和空调系统，因为自动化设备的产热会使房间温度升高，另外，水电气工程可能都需要重新装修设计以适应TLA系统。实验室信息系统（LIS）也是考虑的因素，需要增加网络和服务器存储容量，因为TLA系统的数据量要比手工培养大得多。在考虑微生物TLA系统成本预算时，还要考虑到持续维护成本。一旦安装了TLA系统，那么该系统能否顺利运行就成了实验室检测能力的关键，实验室需要尽可能减少由于TLA无法运行而带来的停工。因此，实验室最好配备一名维修工程师，以确保TLA系统能顺利运行。实验室现场也可以准备仪器的备用部件，这样就不至于因为维修更换部件导致工作被耽误。如果检测样本量足够大的话，可以配置多台设备，这样在出现故障的时候可以进行替换。因此，采用TLA系统的医疗机构必须将上述成本都计算在内。虽然有报道显示在微生物检测中采用TLA使培养的检测周转时间显著缩短，但是证明该技术可直接让患者受益或提高患者总体预后的研究还是不多。无论怎样，对于患者而言，更快获得结果对于加强感染的管理，决定是否采取抗生素治疗、实施感染预防措施等方面都是有帮助的，那么TLA对医疗机构而言，也就是有价值的。

五

临床实验室人工智能

用人工智能解决医学问题并不是新鲜事物，实际上，其在医学领域的应用可以追溯到三十年以前。然而，人工智能在临床实验室中的应用尚处于初始阶段，就像自动化技术一样，在未来几十年人工智能必将成为一项颠覆性的技术。人工智能的概念最初起源于传奇的英国数学家AlanTuring。他在年描述“模仿游戏”（人与机器之间的欺骗游戏）时做出了一个假设:“如果一个人试图假装自己是机器，他显然会表现得很差。他会由于计算缓慢和不准确而被立即放弃。那么机器能否进行截然不同于人类的被称为思考的行为呢？”。人工智能在医学领域的应用潜力在于，通过使用新的大数据集方法（从真正意义上讲，是不同于人类的“思考”方式），计算机可以发现复杂的非线性关联、建立更好的预测方程并识别图像中无法用眼睛看到（亚视觉）的信息。相关术语包括“机器学习”，它被定义为“通过以观察和真实世界互动的形式向计算机提供数据和信息，使计算机像人一样学习和行动，并自主地不断提高学习的科学”。这些术语被广泛使用。

人工智能的更多技术细节超出了本文的讨论范围。但是，有必要介绍一些基本概念和定义，以了解人工智能用于临床实验室的机遇和局限性。“大数据”通常用于描述具有“4V”特点的大数据集：容量大（Volume）、多样性（Variety）、速度快（Velocity）和价值高（Value）（例如，医学图像、电子病历、生物统计学数据等）。有很多大数据编程解决方案可用，包括大型科技公司的专用程序以及开源程序。开源程序通常使用Hadoop平台和MapReduce编程框架。近期有人对该框架的应用进行了综述。开源程序可提供一些代码供开发者使用生成相应的程序。

人工智能算法很多且被广泛应用，最常用的四种为支持向量机（SupportVectorMachines，SVM）、决策树（DecisionTrees）、K近邻算法（K-NearestNeighbor，K-NN）和人工神经网络（ArtificialNeuralNetworks，ANN）。K-NN算法是最简单的分类算法之一。这种分类算法通常把数据项归属于一组测定特征所代表的最近类别。决策树产生分支分类结构，其中节点和子节点的测试分别按照一个特征（或一组特征）执行。SVM是比较受欢迎的强大分类工具。该方法通过一个称之为超平面的线性分类器，能够最大程度区分两个类别（图2）。ANN采用分层式连接节点，这些节点通过更改其输入和输出来“学习”改善分类，以不断提高其性能。神经网络示例如图3所示。现代神经网络可能有数以百万的单元和连接。这些庞大的单元网络与学习算法的进步相结合，被称为深度学习，并且近几年来一直是大量研究的重点。深度学习是人工智能在医学领域中最有前途的应用方法之一。卷积神经网络（也称之为ConvNet或CNN）在病理学图像分析方面特别具有前景。CNN以三维结构为基础，其输入假设为图像，由于效率高且避免了过度拟合而特别适用于图像分析。

六

人工智能在医学领域的应用

人工智能现已广泛应用于商业、互联网搜索引擎、汽车自动驾驶和金融等各领域中。其在医学领域的应用虽然落后于其他领域，但是也越来越常见。近期使用术语“人工智能”搜索Medline数据库发表的文章，获得了25,多个结果。潜在的实验室应用众多，从图像分析到使用临床实验室的大数据应有尽有。在我们看来，最有前景的应用之一是利用实验室数据来支持精准公共卫生。精准公共卫生定义为“一种新兴的实践方法，通常使用新数据、新技术和新方法来更精细地预测和了解公共卫生风险，并针对特定人群定制治疗方法”。由于人工智能可以处理越来越大的结构化和非结构化数据集，并且能够发现先前隐藏的关联和疾病分类，因此，在精准公共卫生的发展过程中人工智能是一个重要的工具。但最重要的是，临床实验室数据采用人工智能方法分析，可以用于改善患者的短期和长期终点预测。近期关于这一话题的综述得出结论，“不断涌现的大量健康数据和先进的计算方法意味着未来精准公共卫生将成为医疗保健领域越来越重要的一部分”。

人工智能可能在多个领域对医疗保健数据具有独特的应用价值。一种是阐明罕见病种的危险因素和疾病机制。例如，使用人工智能方法创建预测慢性肾病患者出现钙化防御风险模型，并发现隐匿的风险相关因素。其他有前景的应用领域还包括生物传感器数据和基因组数据的分析等。除了重大机遇，人工智能也面临严峻挑战。从广义上来说，可以分为技术和社会两方面的挑战。人工智能用于医学领域的机遇和挑战如表1所述。本文剩下的内容将侧重于人工智能在检验医学两个相关领域的应用：图像分析和预测模型。

七

临床实验室人工智能在图像分析中的应用