MayraB.C.Maymone,DDS,MD,DSc,RobertO.Greer,DDS,ScDJefferyKesecker,DDS,PriyaCherukuriSahitya,BA,LaurenK.Burdine,BA,Anh-DaoCheng,BA,AlexandreC.Maymone，DDS,andNeelamA.Vashi,MD本期负责人：医院审校：纪明开医院翻译：医院皮肤性病科摘要学习目标通过本文的学习，读者应能够识别常见的口腔黏膜癌前病变和恶性肿瘤的关键临床特征，能够识别临床上可疑的口腔黏膜皮损，并能够选择最佳的下一步治疗和随访。该继续医学教育系列的第二篇文章讨论了口腔常见的癌前病变和恶性皮损的临床和组织病理学特征。皮肤科医生必须能够较准确地识别表现为癌前病变或者恶性病变的可疑皮损，确定患者是否需要完善活检、给予诊疗建议并转诊。鉴于由于晚期诊断导致的口腔粘膜恶性肿瘤的死亡率和发病率较高，因此对于患有这些肿瘤的患者，及时采用多学科治疗进行恰当处理至关重要。（JAmAcadDermatol;81：59-71.）关键词：腺样囊性癌；增殖性红斑；粘液表皮样癌；粘膜黑色素瘤；口腔粘膜白斑；口腔扁平苔藓；口腔粘膜鳞状细胞癌；增殖性疣状白斑；疣状癌。癌前病变皮损口腔粘膜白斑要点●口腔粘膜白斑是口腔粘膜的潜在恶性肿瘤●口腔粘膜白斑可以是均质的或非均质的，非均质性皮损具有较高的恶性转化风险●治疗和预防包括戒烟、化学预防和手术切除背景口腔粘膜白斑（Oralleukoplakia,OL）是口腔粘膜[1]的常见潜在恶性病变，其特征为不可刮擦的不可逆白色皮损（表I）。关于潜在恶性口腔皮损的管理流程见图1。OL可能与烟草、槟榔和酒精有关，但也可能是特发性的[2,3]。也已经确定了与人类乳头瘤病毒（Humanpapillomavirus,HPV）的关系[4,5]。在普通人群中OL患病率约为2％，老年人群的患病率增加。OL更常见于40岁及以上的男性[6-8]。OL的诊断涉及活检标本的组织学评估，尽管有一些其他不太明确的方法，如甲苯胺蓝染色、唾液诊断和进行刷式活检，这些也用于早期检测。表I.口腔肿瘤癌前病变的临床和组织病理学特征图1.管理口腔潜在恶性病变的流程图，其根据美国牙科协会杂志的指南[97]。无症状：缺乏临床病变或症状。临床表现

OL可以表现为均质或非均质的。质地均匀的皮损表现为白色浅表、扁平且边界清晰（图2），而非均质性OL皮损其特征可能为红白斑，以前称之为不规则红白斑点皮损，呈疣状或外生性，表面为波纹状和皱纹状，或以息肉生长为特征的结节表现[3,10]。OL可以发生在口腔粘膜上的任何部位，尽管该部位可能与烟草制品的类型和放置部位直接相关[11]。非均质OL具有较高的恶性转化风险。虽然报道的恶性转化率仍具有争议，其范围在0.1％至36.4％之间，其中年转化率即为2％至3％[10,12]。

图2.白斑。在舌头的腹侧表面上可见具有条纹的白色斑块状均质皮损。（由DDS的JohnMcDowell提供。）

增殖性疣状白斑（Proliferativeverrucousleucoplakia,PVL）是一种罕见类型的多灶性OL，表现有侵袭行为。它更常见于超过六十岁的女性[13,14]。PVL表现为无症状、非均匀的白色斑块，其表面通常角化且为疣状（图3，A）。皮损从单一病变增长开始，扩散并变成多病灶。最常累及的部位为牙龈、颊粘膜、牙槽嵴以及较少见的舌部。PVL诊断的修订标准包括白斑区域出现疣状，且疣状区域超过两个部位，最小尺寸3cm，有不少于5年的疾病演变期记录，以及不少于1个排除存在癌支持的活检标本[15]。组织学特征因疾病分期而异，可以表现为从单发角化过度到疣状增生和不同程度的异型性（图3，B）[16]。因为60％至％的PVLs进展为口腔癌[16]，建议进行6个月的密切随访。

图3.增殖性疣状白斑。A，界限清晰的斑块状波纹状区域为白斑累及舌腹的粘膜。B，渐进性疣状白斑的特征在于显著角化过度的乳头状棘状鳞状上皮，具有人字形角化和外生尖峰形式的角化，其累及口腔上皮（图A由DDS的JohnMcDowell提供。）管理目前有许多预防和治疗OL的方法，但没有统一的治疗方式[17]。临床监测和切断危险因素是首要策略，并且使用维生素A、博来霉素、β-胡萝卜素或类维生素A的化学预防[6,10]。传统的手术切除术、光动力疗法、冷冻手术和激光消融术也用于治疗OL。最近的一项研究表明，使用铒：钇铝石榴石激光与传统的冷刀手术切除术相比，疾病改善有显著差异[10]（证据水平，IV）。目前尚无关于其标准预防和治疗方法的文献[17,18]。红斑要点●口腔粘膜红斑是口腔粘膜出现红色斑片或斑块皮损●它具有很高的恶性转化率●吸烟、饮酒和高危HPV是这种疾病的危险因素背景口腔粘膜红斑病的经典表现为口腔粘膜的单发性红斑皮损[19,20]，吸烟、饮酒和高危HPV是该病的危险因素[21]。其患病率在0.02％和0.83％之间[22]。超过45岁的成人为最常见好发人群。患PVL后，口腔粘膜红斑的恶性转化率最高，其可达50％，高风险病例导致异型性、原位癌或浸润性癌[22,23]。除PVL外，85％~90％的早期口腔鳞状细胞癌最初表现为口腔粘膜红斑[19,22]。口腔高危HPV感染患者发生口腔粘膜红斑的风险增加3至4倍[24]。临床表现

口腔粘膜红斑的特征是口腔粘膜出现红斑皮损，其外观光滑呈天鹅绒样（图4）[19,20]。

图4.口腔粘膜红斑/白斑。可见舌腹面的弥漫性白色和局部斑块状红斑皮损。箭所指为红斑区域。三角所指为白斑区域。（由DDS的JohnMcDowell提供。）病变位于粘膜表面下方可平坦或凹陷，通常为口腔内的单一局灶皮损[19,20]。其上皮较薄、萎缩，且下方可见毛细血管[22,25]。触诊皮损可能是柔软也可能是硬的[20]，并且其大小范围可以从直径小于1cm到大于4cm不等[26]。口腔粘膜红斑最常累及软腭、舌腹侧和口底[20,22,25]。通常没有其他相关症状[25]。其诊断是排除性的[25]。鉴别诊断包括红斑型念珠菌病、炎症性或糜烂性口腔扁平苔藓（Lichenplanus,LP）和红斑狼疮[25,27]。然而，口腔粘膜红斑的单一局灶皮损表现可以将其与其他疾病进行鉴别，其他疾病多会出现多灶性皮损[20,27]。管理由于口腔粘膜红斑有高恶变率，建议尽早治疗[21]。治疗包括手术切除或手术活检，活检显微镜下发现重度上皮异型增生的病变应完整切除皮损并随访[22,28]。对于表现出中度至无异型增生的皮损，建议进行持续监测。较大的初始皮损大小与术后复发有关。据报道，病灶不小于80mm2是复发的最强预测因子[22]。其他推荐的治疗方法有激光手术（证据水平，IV）[27]。已证明CO2激光磨削对口腔粘膜红斑有效，与其相关的复发率低[22]。扁平苔藓要点●口腔LP是免疫驱动的慢性炎症性疾病，皮肤和粘膜均可受累●最常见的表现是粘膜可见白色网状皮损●外用皮质类固醇激素是一线治疗方法背景LP是一种免疫驱动的慢性炎症性皮肤粘膜疾病，累及1％至2％的普通人群[29,30]。该病的病因尚不完全清楚，但认为是自身细胞毒性T细胞针对基底层角质形成细胞介导的一种免疫反应[30,31]。口腔LP（OralLP,OLP）是一种累及口腔粘膜的亚型[31]。与皮肤LP相比，OLP在6至12个月内可能缓解，其本质上是一种慢性疾病[32,33]。估计该病患病率为0.5％至2.2％[30]。在被诊断患有皮肤LP的患者中，有不超过65％的人群也可能患有口腔病变，15％至35％可能只有口腔受累[34]。30至60岁女性是最常受累人群[35]。OLP的恶性转化率在0.07％至5.8％之间[31]。与恶性转化相关的最常见临床亚型是糜烂性OLP（1.7％），其次是红斑性或萎缩性OLP（1.3％），最后是网状OLP（0.1％）。总体而言，已有1.1％的OLP患者发生口腔鳞状细胞癌（Oralsquamouscellcarcinoma,OSCC）[31]。临床特征和诊断

OLP最常表现为粘膜上增值性细小白色网状条纹，即所谓Wickham纹（图5）[36]。最常受累部位包括颊粘膜，其次是牙龈和舌[37]。皮损分布通常是双侧对称性，虽然累及牙龈时可能是局灶的[32,38]。大约10％患者患有牙龈OLP，其表现通常是脱屑[33]。

图5.溃疡性扁平苔藓。注意溃疡的病灶区域（箭头），周围是白色网状局灶性白斑。病变处条纹上下延伸。（由DDS的JohnMcDowell提供。）OLP的临床类型包括网状、丘疹、斑块、红斑或萎缩、糜烂和大疱[33]。不同亚型的特征可以组合同时出现[33,36]。网状OLP是最常见的，其特征是Wickham条纹和角化性斑块或丘疹[33,37]。糜烂性OLP具有糜烂面的萎缩性外观，其与角化白色条纹相关[36]。红斑性OLP以粘膜萎缩为特征，通常与网状OLP伴发[33]。大疱性OLP罕见，其大疱可能会破裂并形成糜烂性OLP[36]。斑块样OLP常发生在舌部，其特征为与口腔白斑相似的白色皮损[36]。在吸烟人群中更常见的是斑块样皮损[38]。糜烂性和红斑性OLP可能引起明显的疼痛，病变可能干扰言语、吞咽和咀嚼[38]。OLP在临床上类似于苔藓样药物反应、苔藓样粘膜炎和苔藓样皮炎[36]。OLP通常通过临床进行诊断，并通过组织学确诊[38,39]。组织病理学诊断标准见表II[38,39]。直接免疫荧光可能用于支持OLP的诊断并将其与其他疾病进行鉴别[38]。管理OLP的治疗通常是姑息性的而不是治愈性的。管理的主要目标是减少炎症和减轻症状[38,40]。无症状的网状皮损一般不需要治疗，但建议持续观察[40]。有症状OLP的初始治疗通常局部使用类固醇激素。皮损内内使用皮质类固醇激素已被用于治疗糜烂性OLP[41]。系统使用类固醇激素用于更严重的或难治性病例[33]。如果患者对皮质类固醇激素治疗无效，可局部使用钙调神经磷酸酶抑制剂[33,40]。局部使用环孢菌素和系统使用免疫抑制剂也用于治疗OLP（证据水平，IIC）[33,39]。恶性病变粘液表皮样癌要点●粘液表皮样癌是儿童和年轻人中最常见的恶性唾液腺肿瘤●肿瘤最常见于腮腺、下颌下腺和小唾液腺背景粘液表皮样癌（Mucoepidermoidcarcinoma,MEC）是成人中最常见的唾液腺恶性肿瘤，并且是20岁以下成人和儿童中最常见的肿瘤[42,43]。MEC占约所有主要唾液腺肿瘤的10％和所有小唾液腺肿瘤的约15％至23％[44]。MEC发病年龄范围大，从20岁到70岁，并且女性好发[44-46]。临床特征和诊断MEC通常表现为无痛性固定的橡胶样软组织结节或肿块[42,45]。口腔内肿瘤可能呈现蓝红色[45]。MEC最常累及腮腺（84％），其次是下颌下腺和小唾液腺[44,45,47,48]。当累及小唾液腺时，MEC最常影响腭（表II）。其他较不常见的部位包括下颌骨的后磨牙三角区、颊粘膜、舌、唇部和口底[45]。肿瘤可根据组织学分为低、中、高级病变。从组织学上讲，肿瘤由粘液、中间和表皮样细胞组成，在胶原基质中具有柱状的透明细胞和嗜酸细胞样特征[45]。病变分级通常基于囊肿形成的量、细胞异型性的程度、粘液与中间和表皮样细胞的比较数量[43-45]。高级病变几乎没有囊性空间和粘液分泌细胞，而低级病变具有许多囊性空间，而没有粘液分泌细胞。表II.恶性口腔肿瘤的临床和组织病理学特征管理通过细针抽吸获得的活检标本通常纳入作为腮腺或颌下肿瘤的术前评估。活检标本通常来自小唾液腺肿瘤[45]。肿瘤管理基于组织病理学分级、肿瘤位置、肿瘤侵袭程度和疾病转移证据。整体5年生存率约为81.8％[49]。低度恶性肿瘤通常用切缘适中的手术切除治疗。高级别肿瘤需要更大范围的手术切除，可能涉及颈淋巴清扫和术后放射治疗（证据水平，IV）[44,50]。手术切除治疗低级别病变的治愈率为大于90％。高级别肿瘤的预后较差，5年生存率仅有30％至54％[44]。腺样囊性癌要点●腺样囊性癌是一种侵袭性肿瘤，复发率高，易发生远处转移●总体而言，ACC预后不良背景腺样囊性癌（Adenoidcysticcarcinoma,ACC）是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤，占所有唾液腺肿瘤的约5％至10％，占所有头颈部恶性肿瘤的1％至4％[51-55]。ACC是第二常见的唾液腺肿瘤[51,52]。ACC可以发生在其他腺体组织中，包括肺、子宫颈、皮肤、乳房、前列腺和泪腺[52,54,56]。好发于50-60岁的中年人，且女性稍微更常见[44,53]。临床特征和诊断ACC累及大唾液腺和小唾液腺，腮腺最常受影响，其次是腭的小唾液腺，然后是下颌下腺（图6，A）。肿瘤缓慢生长，并且当出现疼痛时，通常其为钝痛，并随着肿瘤生长疼痛加剧[57]。ACC可以侵入周围的骨骼和神经，导致严重的骨质破坏以及神经麻痹[53,57]。

可通过切取活检或细针穿刺活检方法进行诊断。ACCs由导管和肌上皮细胞组成，具有周围神经侵袭的倾向[44]。ACC有3种主要的组织病理学模式：筛状、管状和实体型（图6，B）。所有3种组织学模式可在1个肿瘤中找到（表II）。免疫组化评估有助于区分ACC与多形性低度恶性腺癌、管状腺瘤和基底细胞癌[44]。

图6.腺样囊性癌。A，累及上颌黏膜的溃疡性息肉样结节性肿块。B，由具有角核和嗜酸性细胞质的肿瘤细胞组成的肿瘤岛。肿瘤细胞以筛状排列，并排列在疏松的网状结缔组织基质中。（图A由DDS的JohnMcDowell提供。）管理ACC是一种具有高复发率的侵袭性肿瘤[44,56,58]。该肿瘤通常采用手术切除和辅助放射治疗（证据水平，IIIA）[44,53,59]。国家癌症护理网络建议对T3-T4期疾病患者进行术后放射治疗，并考虑对T1-T2期患者进行术后放射治疗[60]。局部淋巴结的转移非常罕见，但在腭的晚期小唾液腺肿瘤病例常见远处肺部和颅骨转移[61]。患者预后基于肿瘤大小和初始病变分期[54,57]。该疾病5年、10年和15年的生存率分别约为85％、71％和34％[51,57]。实体型ACC的预后最差[44,52]。口腔粘膜鳞状细胞癌要点●口腔粘膜鳞状细胞癌超过所有口腔恶性肿瘤的90％●治疗通常包括广泛的手术切除、颈淋巴清扫、放射治疗、化疗或更常见的联合治疗背景口腔粘膜鳞状细胞癌（Oralmucosalsquamouscellcarcinoma,omSCC）占所有口腔恶性肿瘤的大多数（＞90％）[62]。口腔SCC的年发病率在美国为每,人中从5到15不等。在口腔粘膜SCC中，男性比女性更常见（男∶女为3：1），且中年至老年男性最常受受累[63]。omSCC的病因学是多因素的，与吸烟、饮酒、日晒、辐射、系统性疾病、代谢缺陷、口腔癌前病变、病毒（HPV）和性传播疾病有关[44,63-65]。临床特征和诊断OmSCC临床上可以表现为白斑、红斑、红白斑或结节性肿块（图7，A）。OmSCC通常与唇红处SCC分开，因为与唇部SCC相比，omSCC的侵袭性更强，预后较差；与头颈部的皮肤SCC相比，唇部SCC的预后更差[66]。OSCC最常见于舌的后外侧边缘，其次是口底、软腭、牙龈、颊粘膜和硬腭（表II）[44]。舌的OmSCC大约占口腔SCCs的50％[67]。OmSCC的转移主要通过淋巴引流至同侧颈部淋巴结，尽管肿瘤可能侵入对侧或双侧淋巴结。远处转移最常见于肺、骨骼和肝脏。

OmSCC分类和预后基于肿瘤、淋巴结和转移分期[68]。在组织病理学上，肿瘤的特征是出现恶性鳞状上皮细胞浸润性岛和恶性鳞状上皮细胞索，这些细胞岛和细胞索穿过基底膜并进入下面的结缔组织、肌肉或骨骼（图7，B）。这些肿瘤细胞根据与其亲代细胞相似的程度以及相应产生角蛋白的功能进行分级。组织学分级与肿瘤的行为相关（表II），高度恶性肿瘤的分化程度较低[44,69]。

图7.鳞状细胞癌。A，累及上颌骨粘膜的外生结节性肿块。B，组织学检查发现椭圆形粘膜被角化鳞状上皮覆盖。上皮是棘层的，其为鳞状起源的肿瘤细胞呈片状、巢状和条索状，肿瘤细胞穿透弥漫性慢性发炎的结缔组织固有层。肿瘤的分化程度中等。（图A由DDS的JohnMcDowell提供。）

口腔疣状癌（Oralverrucouscarcinoma,OVC）是一种低度恶性、分化良好的OSCC变异体，其可以局部侵袭，但转移的可能性很小[70-72]。在大约40％的OVC患者中发现了HPV16和18亚型[63,71]。吸烟和饮酒是美国患者的主要危险因素，而咀嚼槟榔是亚洲患者的主要危险因素[73]。OVC的患病率占所有口腔癌的2％至12％[44]。男性：女性比例为8：2，并且肿瘤更常见与60至70岁人群[71]。在临床上，OVCs最常为外生性的，病灶表面有卵石状或花椰菜状纹理（图8）。OVCs最常累及颊粘膜、下颌前庭、牙龈、舌和硬腭[70,74,75]。病变通常生长缓慢，没有侵入基底膜，并伴有散在局部和远端受累（表II）[3,35,74,75]。

图8.口腔疣状癌。波纹状的局部红斑和白斑病变累及牙间乳头。管理唇部的OmSSC通过手术切除进行治疗，很少复发。5年生存率通常超过95％。OmSSC的治疗以肿瘤、淋巴结和转移分期为指导，涉及广泛的手术切除、颈淋巴节清扫、放射治疗、化疗或更常见的手术和辅助治疗结合[76]。OmSSC的5年生存率约为50％至59％[44,74-79]。口腔黏膜黑色素瘤要点●口腔粘膜黑色素瘤是一种罕见的黑素细胞性肿瘤，其侵袭行为比皮肤黑色素瘤强●最重要的预后因素是早期诊断背景头颈部的粘膜黑色素瘤是一种罕见的侵袭性黑素细胞肿瘤（图9）。它占所有黑色素瘤的1％，是仅次于皮肤和眼部黑色素瘤后第三大常见位置[80]。口腔粘膜黑色素瘤（Oralmucosalmelanoma,OMM）占所有原发性口腔恶性肿瘤的0.26％[81]。尽管与皮肤黑色素瘤起源相同，但口腔黑色素瘤具有独特的流行病学特征。与皮肤黑色素瘤不同，OMM通常见于50岁的老年人。虽然白人的OMM发病率仅高出深色皮肤人种的两倍，但白人人群中皮肤黑色素瘤的发病率却高出5至20倍。好发人群的性别差异因研究而异，一些研究表明男性好发（男性：女性为2：1），而其他报道则没有[81,82]。临床特征和诊断OMM最常表现为无症状的不规则、单一或多灶性病变，颜色从棕黑色至紫红色不等（图9，A）[83]。出血和溃疡常见于疾病晚期。10％至30％的OMMs可能是无色素的[84]。硬腭和上颌牙龈是最常见的受累部位，也称为高风险区域[85]。OMM的病因和危险因素尚不完全清楚。在皮肤黑色素瘤中常见的BRAF突变在OMM中很少见，而在约39％的OMM患者中可发现c-KIT突变[86]。虽然大多数情况都认为病灶是新发的，但发现大约30％的OMM病例是由先前存在的口腔色素病变引起的[87]。

对于较小病变，应进行切除活检。尽管与浸润深度相关的分期不适用于OMM，但可以取样较大的病灶以获得病变厚度。与皮肤相似，肿瘤初期为水平生长阶段，随后是垂直生长并向深部侵袭[82]。由于缺乏颗粒层，Clark水平分级和Breslow厚度分级评估在预测肿瘤行为方面不是特别有帮助[88]。在组织学检查中可以观察到三种不同的模式（图9，B;表II）[89,90]。报告的转移率为10％至50％，并且不超过60％的患者有淋巴结受累[91]。在口腔黑色素瘤患者中获取前哨淋巴结活检标本的方法尚不完善[91-93]。

图9.黑色素瘤。A，患有浅表扩散性黑色素瘤患者的周围色素性牙龈套袖。B，组织学检查发现椭圆形粘膜。椭圆形由角化的鳞状上皮覆盖。从上皮的基底层开始，色素沉着的恶性细胞密集聚集体从上皮脱落到浅层结缔组织固有层中。（图A由DDS的JohnMcDowell提供。）管理OMM的管理是多学科的，需要手术切除，然后进行辅助放疗和化疗。由于其侵袭性行为，原位OMM被视为侵袭性黑素瘤[94]。其主要的治疗方式是大范围手术切除。III/IVa期疾病的辅助术后放疗似乎可以改善局部复发（证据水平，2C），但远处转移率没有改善[95]。化疗是姑息疗法，尚未显示可提高生存率。免疫疗法在转移性OMM治疗中的应用尚未像在皮肤黑色素瘤中那样得到充分研究。然而，单独使用PD-1抑制剂或与ipilimumab联合使用的系列病例已证明有益[96]。尽管治疗方法不断发展，但OMM的预后仍然很差，疾病早期的总体5年生存率为28％，晚期肿瘤和远处转移的局部肿瘤5年生存率为0％[82]。总之，临床医生应该了解口腔病变的不同表现，并在面对癌前病变和恶性病变时保持警惕。患者病史以及临床特征和组织病理学确证是管理可疑病变的基石。早期诊断和恰当的多学科治疗对改善预后至关重要。参考文献略