引言Lynch综合征是遗传性结直肠癌(colorectalcancer,CRC)最常见的原因，特征为CRC和子宫内膜癌的风险显著增加，且存在发生其他几种恶性肿瘤的风险。本专题将总结Lynch综合征的遗传学基础、临床表现和诊断；Lynch综合征患者的监测策略详见其他专题。(参见“Lynch综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌)的癌症筛查和管理”)

术语

●遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC)指患者和/或其家庭成员符合阿姆斯特丹标准(表1)。(参见下文‘阿姆斯特丹标准’)

●Lynch综合征指患者及其家庭成员存在一种DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)或EPCAM基因的种系突变。

流行病学约20%的CRC患者具有至少1名一级亲属患CRC的家族史。Lynch综合征是最常见的遗传性CRC易感综合征，约占新诊断CRC病例的3%、子宫内膜癌的3%[1]。据估计该人群中DNAMMR基因突变携带率为1/[2]。

遗传学Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，由DNAMMR基因之一发生种系突变所致，或由EPCAM基因(先前称为TACSTD1)缺失导致MSH2不表达所致。与Lynch综合征相关的MMR基因包括：

●MLH1(MutL同源物1)，位于染色体3p22.2

●MSH2(MutS同源物2)，位于染色体2p21-16

●MSH6(MutS同源物6)，位于染色体2p16.3

●PMS2(减数分裂后分离2)，位于染色体7p22.1

在肿瘤表型分析发现MMR基因存在种系突变的患者中，MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的突变率分别约为37%、41%、13%和9%[1]。

DNAMMR系统的作用是通过纠正DNA复制过程中碱基配对错误产生的碱基替换不匹配和小的插入-缺失不匹配，来维持基因组的完整性。正常的MMR需要几种不同基因产物的协调功能。MMR系统通过两个名为MutS-α和MutS-β的异二聚体蛋白复合物来识别碱基配对不匹配。MutS-α是MSH2和MSH6的异二聚体，MutS-β是MSH2/MSH3的异二聚体。MSH2/6或MSH2/3组合均可识别包含两个以上碱基的插入/缺失环，但MSH2/6组合可优先识别单碱基错配和小的(1-2个碱基)插入-缺失环[3]。MMR系统的修复组件包含3对其他的异二聚体，分别被称为MutL-α、MutL-β和MutL-γ。MutL-α是MLH1和PMS2的异二聚体，MutL-β是MLH1/PMS1异二聚体，MutL-γ是MLH1/MLH3异二聚体。

其中一个MMR基因的两个等位基因均失活即可导致MMR缺陷，也就是说，虽然种系突变在临床上是显性，但突变在细胞水平上是隐性的，因为要使基因失去功能需要“二次打击”。一般来说，Lynch综合征患者MMR基因的一个等位基因存在种系突变，另一个等位基因则由于体细胞突变、杂合性缺失或启动子超甲基化导致的表观遗传沉默而失活。细胞中MMR基因的双等位基因失活，随后可因正常DNA合成期间发生的DNA错配(每个碱基中约有1个)不能得到修复而导致突变率增加(基因组不稳定性)。DNA错配通常发生在被称为微卫星的重复核苷酸序列区。因此，与正常组织相比，肿瘤中错配修复缺失的一个典型特征是肿瘤中这些微卫星区扩增或缩减。这种遗传性改变被称为微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)，是Lynch相关癌症的特征。MSI可能影响控制细胞生长[转化生长因子β(TGFβ)和胰岛素样生长因子(sIGF)受体]、调控细胞凋亡(Caspase5、Bax)的基因和某些DNAMMR基因本身(hMSH3、hMSH6)[4]。目前认为这些癌症相关基因中突变的堆积驱动了Lynch综合征的癌变过程。

然而，MSI并不是Lynch综合征所特有的，约15%的散发性CRC中也被证实存在MSI。散发性高度MSI(MSI-high,MSI-H)的CRC一般是通过一种被称为CpG岛甲基化表型(CpGislandmethylatorphenotype,CIMP)的甲基化途径发生的，其特点是DNA甲基化模式异常和频繁发生BRAF基因的突变。这些癌症可发生MLH1的体细胞启动子甲基化，导致MLH1功能丧失和MSI。CRC的MLH1表达缺失发生率随年龄增长而明显升高，这种趋势在女性中尤为明显[5]。(参见“结直肠癌的分子遗传学”，关于‘超甲基化表型(CIMP+)途径’一节和‘其他评估’)

EPCAM基因3端的大片段缺失可导致转录通读进入邻近的MSH2基因，随后使其发生表观遗传学沉默[6]。在EPCAM基因3端缺失的携带者中，MSH2失活具有细胞类型特异性。MSH2只在EPCAM位点有活性的细胞中失活，因此MSH2失活呈嵌合形式。这可能导致其肿瘤谱不同于MSH2种系突变者、EPCAM-MSH2联合缺失者，或EPCAM缺失延伸至靠近MSH2启动子的患者[6]。(参见下文‘基因型-表型的相关性’)

临床特征Lynch综合征患者发生CRC、子宫内膜癌和其他几种恶性肿瘤的风险增加。

结肠的表现—大多数患者在出现CRC的症状(如消化道出血、腹痛或排便习惯改变)之前没有症状。根据性别和MMR基因的差异，Lynch综合征患者至70岁时发生CRC终生风险为10%-47%(表2)[7-12]。尽管发病年龄因基因型而异，但与散发性CRC相比，Lynch综合征患者发生CRC时更年轻(45-60岁vs69岁)[7,8,10-12]。(参见“结直肠癌的临床表现、诊断和分期”，关于‘临床表现’一节)

Lynch综合征个体发生同时性和异时性CRC的风险增加。约7%的Lynch综合征患者在诊断时存在1种以上的癌症[13]。对第一次发生的结肠癌只进行了节段性切除的Lynch综合征患者中，10年、20年和30年发生异时性CRC的风险分别为16%、41%和62%[14]。同样，对第一次发生的直肠癌进行手术的Lynch综合征患者中，10年、20年和30年发生异时性CRC的风险分别为19%、47%和69%[15]。(参见“Lynch综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌)的癌症筛查和管理”)

Lynch综合征患者的CRC与散发性CRC不同，前者主要位于右侧。虽然Lynch综合征相关的CRC是由腺瘤演变而来的，但与散发性腺瘤相比，这种腺瘤往往更大、更扁平、更常见于近端结肠，且更可能存在高级别异型增生和/或绒毛的组织学类型。与散发性CRC相比，在Lynch综合征中，这种由腺瘤进展至癌的速度也快得多(35个月vs10-15年)。但Lynch综合征中CRC的10年总生存率较高(91%)[16]。(参见下文‘病理学特征’和“Lynch综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌)的癌症筛查和管理”)

结肠外的表现—在Lynch综合征患者中，最常见的结肠外肿瘤是子宫内膜癌。子宫内膜癌的风险因突变的MMR不同而异[7-12]。Lynch综合征患者发生卵巢癌、胃癌、小肠癌、肝胆系统癌、肾盂和输尿管癌、脑癌(胶质瘤)以及皮脂腺肿瘤的风险也增加。(参见“Lynch综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌)女性子宫内膜癌和卵巢癌的筛查及预防”，关于‘子宫内膜癌’一节)

据报道，Lynch综合征患者发生胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的风险可能增加[10,17-24]。也有报道Lynch综合征患者发生喉癌、血液系统恶性肿瘤、肾上腺皮质癌和肉瘤，但尚不清楚与普通人群相比，Lynch综合征患者发生这些癌症的风险是否更高[25,26]。

Muir-Torre和Turcot变异型—Muir-Torre综合征是Lynch综合征的一种变异型，其特点是除存在与Lynch综合征有关的癌症外，还存在皮脂腺肿瘤和皮肤角化棘皮瘤[27,28]。据报道所有4个MMR基因的突变携带者均可发生皮脂腺肿瘤，但MSH2突变患者尤其易患该肿瘤。(参见“Muir-Torre综合征”)

Turcot综合征是一个历史性术语，最初用于描述家族性CRC伴脑肿瘤(主要是髓母细胞瘤和胶质瘤)。随着家族性CRC的遗传学得到认识，目前已明确脑肿瘤与家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)和Lynch综合征均有关。大多数FAP相关脑肿瘤属于髓母细胞瘤，而在Lynch综合征患者中胶质瘤更常见。(参见“家族性腺瘤性息肉病的临床表现与诊断”)

基因型-表型的相关性—相比其他3个MMR基因的突变，PMS2致病突变的外显率更低(表2)。不过，由于报告的基因特异性风险与风险年龄范围之间存在很大的重叠，故通常不会根据具体突变的MMR基因来调整Lynch综合征筛查及处理的推荐。

MLH1突变者与MSH2突变者的CRC及子宫内膜癌风险相近，但有报道称MSH2突变者的总体癌症风险更高，尤其是尿路上皮癌和皮脂腺肿瘤(表2)[8,10,29]。EPCAM突变个体发生CRC的风险似乎与MSH2突变携带者相当，但前者发生子宫内膜癌的风险更低，除非缺失拓展临近MSH2的启动子[30,31]。MSH6突变或(可能还包括)PMS2突变的家族与MLH1或MSH2突变家族相比，前者的癌症表型似乎呈衰减型，表现为诊断癌症时患者年龄更大且外显率更低，但MSH6突变携带者发生子宫内膜癌除外[6-8]。

病理学特征Lynch综合征中的CRC具有独特的组织学特征。这些恶性肿瘤更常表现为黏液性、印戒细胞或髓样组织学类型，分化差，且有大量淋巴细胞浸润，或边缘有产生生发中心的Crohn样淋巴反应[32,33]。(参见“结直肠癌的病理学与预后决定因素”，关于‘错配修复缺陷’一节和‘基于肿瘤的策略’)

识别存在Lynch综合征风险的个体Lynch综合征在很大程度上被低估[34]。传统认为，CRC和其他癌症的家族史是识别Lynch综合征的主要方法。认识到Lynch综合征相关CRC具有微卫星不稳定性后，肿瘤检测就成为识别Lynch综合征的另一种方法。(参见上文‘遗传学’)

基于家族史的策略—几项基于家族史的标准已被用于识别存在Lynch综合征风险的个体，但它们识别Lynch综合征患者的敏感性有限。

阿姆斯特丹标准—有学者提出使用阿姆斯特丹标准Ⅰ来识别Lynch综合征突变的潜在携带者[35]。这些标准除要求存在连续累及两代人、3例CRC患者的家族史外，还要求患者诊断为CRC时年龄较轻。之后对阿姆斯特丹标准Ⅰ进行了修订，包含其他Lynch综合征相关恶性肿瘤。根据阿姆斯特丹标准Ⅱ，满足下列所有标准的家族，应怀疑存在Lynch综合征：

●≥3名亲属存在组织学证实的Lynch综合征相关癌症(CRC、子宫内膜癌或小肠癌、肾盂或输尿管移行细胞癌)，其中1名亲属是其他2名的一级亲属，且已排除FAP。

●Lynch综合征相关癌症至少累及两代人。

●≥1例癌症是在患者50岁前诊断出的。

可通过“3-2-1原则”(3名家庭成员受累、2代人受累、1人诊断时的年龄低于50岁)来记忆阿姆斯特丹标准(表1)。阿姆斯特丹标准Ⅱ诊断Lynch综合征的敏感性和特异性分别是22%和98%。

Bethesda指南—Bethesda指南和修订后的Bethesda指南被用于识别应接受肿瘤MSI检测的CRC患者。任何一个修订后的Bethesda指南诊断Lynch综合征的敏感性和特异性分别为82%和77%。(参见上文‘遗传学’和‘基于肿瘤的策略’)

预测模型—目前已开发出几种预测模型来定量估计MMR突变的可能性[36-39]。由于这些模型使用了不同的数据，可为同一患者提供突变可能性估计值范围，从而帮助患者决定是否进行基因检测。虽然这些模型的性能特征改进了识别Lynch综合征患者的临床标准，但其依然有赖于临床医生对遗传综合征可能性的怀疑并引出准确的家族史。

●MMRpredict模型-MMRpredict模型包括性别、诊断为CRC时的年龄、肿瘤位置(近端vs远端)、多发CRC(同时性或异时性)、任意一级亲属发生子宫内膜癌及一级亲属诊断为CRC时的年龄，以计算患者存在Lynch综合征基因突变的风险[36]。在一项纳入例连续CRC患者的验证研究中，这些患者的DNAMMR基因突变状态已知；MMRpredict模型的敏感性和特异性分别是94%和91%[40]。该模型的计算器可在线访问(online)。

●MMRpro模型-MMRpro模型使用了有关CRC和子宫内膜癌的个人史和家族史、诊断时的年龄(或未受累的家族成员当前的年龄)以及MMR肿瘤检测的结果及之前的生殖系检测结果(如果有)，来确定受试者存在MLH1、MSH2或MSH6基因有害的种系突变的概率。该模型也可估计未受累的个体(包括突变携带者、未检测的个体和未发现突变的个体)将来发生癌症的风险。该模型将CRC、子宫内膜癌和MSI的状态考虑在内，但不包括其他Lynch综合征相关癌症。一项验证研究报道，相比Bethesda指南，该模型的识别能力更好[41]。

●PREMM模型–PREMM1,2,6模型可提供MMR突变的可能性和发现MLH1、MSH2和MSH6基因突变的概率[42]的风险估计值。该模型的变量包括先证者的性别，以及有关CRC、子宫内膜癌或其他Lynch综合征相关癌症的个人史和/或家族史(包括诊断时的年龄)。与其他模型相比，PREMM1,2,6模型的敏感性最高，但特异性最低(分别为90%和67%)[43]。对25-35岁者进行风险评估，之后对携带MMR突变的估计风险大于5%的个体进行基因检测，这可能是符合成本效果原则的[44]。该模型并未利用肿瘤的MMR状态，而肿瘤的MMR状态检测结果可用于提高PREMM1,2,6模型的预测能力[45]。PREMM1,2,6模型可在线访问(online)。

目前很少有研究直接对这些预测模型进行比较[36,40,46,47]。一项此类研究纳入了例来自临床和人群队列的CRC患者，比较了MMRpredict模型、MMRpro模型和PREMM1,2,6模型的预测效能及临床作用[39]。来自临床和来自人群队列的CRC患者中分别有例(23%)和例(4%)检测到MMR突变。不论是在来自临床还是人群队列的CRC患者中，相比MMRpredict模型，MMRpro模型和PREMM1,2,6模型均能更好辨别MMR基因突变携带者与非携带者；在这两类患者中，MMRpredict模型的观测/预期突变携带者之比(observedtoexpectedratio)分别为0.38和0.31，MMRpro模型为0.62和0.36，PREMM1,2,6模型为1.0和0.70。MMRpro模型和REMM1,2,6模型可用于在临床上识别突变携带风险阈值≥5%(尤其是＞15%)的个体。模型对MSH6突变者的辨识能力低于MLH1和MSH2突变者，这些比较中并未涉及PMS2。(参见下文‘适合进行基因评估的个体’)

基于肿瘤的策略—检测肿瘤中是否存在DNAMMR缺陷已被用于识别存在Lynch综合征风险的个体。许多专家推荐对所有CRC患者进行“普遍性检测”，但其他专家则采取更具“选择性”的策略来检测肿瘤，即对根据个人和家族癌症史或是按年龄界限值确定的高危患者进行检测[43,48-52]。与其他策略(包括Bethesda标准)或选择性肿瘤检测策略相比，普遍性检测发现Lynch综合征的敏感性略微更高，且可能符合成本效果原则[1,53,54]。一项大型国际汇总数据分析纳入了10,多例无血亲关系的CRC患者，比较了多种Lynch综合征识别策略的性能[1]。在基于人群的患者队列中，普遍性肿瘤筛查策略的敏感性最高，但诊断检出率仅为2.2%，并不比Bethesda指南等更具选择性的策略高多少(后者的诊断检出率为2.0%)，采用选择性筛查策略可使需行肿瘤检测的病例减少35%，需行生殖系MMR检测的病例减少29%。(参见下文‘肿瘤的评估’)

MSI检测—由于DNAMMR缺失，Lynch综合征中的肿瘤存在MSI。MSI检测是采用PCR扩增包含核苷酸重复的一套标准DNA序列而进行的。在最常使用的一套序列中，与来源于同一患者的正常黏膜相比，如果肿瘤中30%或更多的标记显示存在重复序列扩增或缩减，可报告肿瘤存在高水平的MSI(MSI-H)。MSI检测可通过二代测序技术进行。由于基因组中分布了数以千计的微卫星，使用二代测序技术可轻松将其捕获，各实验室制定出了不同的方法来测量相关基因组不稳定性水平。一般来说，这些结果与传统MSI检测的结果高度一致[55-57]。

除CRC和子宫内膜癌以外的实体瘤存在MSI-H肿瘤表型提示与Lynch综合征有关，需要进行针对Lynch综合征的种系检测。一项研究纳入了15,例实体瘤患者，发现MSI-H、MSI不确定(MSIindeterminate,MSI-I)和微卫星稳定(microsatellitestability,MSS)肿瘤患者的Lynch综合征患病率分别为16%、2%和0.3%[26]。在66例有Lynch综合征的MSI-H/I肿瘤患者中，33例(50%)患者的肿瘤为非CRC/非子宫内膜癌，包括黑素瘤、间皮瘤、尿路上皮肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、肾上腺皮质肿瘤、小肠肿瘤、肉瘤、胃部肿瘤和生殖细胞肿瘤。在这33例患者中，根据个人或家族癌症史，仅有18例(55%)满足接受Lynch综合征遗传评估的标准。

免疫组织化学—导致Lynch综合征的MMR基因突变通常导致MMR蛋白截短或缺失，在肿瘤的免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测中表现为蛋白染色缺失[58,59]。根据IHC结果发现一种MMR基因种系突变的可能性，因缺失蛋白的不同而不同(表3)[60]。

性能特征

●CRC–MSI检测Lynch综合征的敏感性和特异性分别约为85%和90%。在约15%的散发性CRC患者中，由于存在MLH1超甲基化，在IHC中可观察到MLH1蛋白的表达缺失[32]。此外，由于MSH6优先参与单核苷酸重复的修复，而且并非所有MSI全套检测中均包括单核苷酸标记，在MSI检测中，可能遗漏MSH6相关的癌症。结合单核苷酸标记可充分弥补这种差距[30]。(参见上文‘遗传学’和‘其他评估’)

肿瘤组织的IHC检查对发现MMR蛋白表达缺失的敏感性和特异性分别是83%和89%。IHC检测较为普及，可采用小活检标本进行，价格低廉，还有助于识别可能引起MMR缺陷肿瘤的具体MMR基因(表3)。

●结肠外癌症–对子宫内膜癌中的MMR蛋白进行IHC也已显示可有效识别Lynch综合征。有关IHC用于其他Lynch综合征肿瘤的研究不太严格，虽然肿瘤检查结果异常可能提示Lynch综合征，但结果正常不一定可排除Lynch综合征。这些肿瘤的IHC结果应结合肿瘤的个人史和家族史进行评估[58]。

●结直肠腺瘤–如果家族中没有CRC，对大(1cm)腺瘤进行MSI或IHC检测可能是一项有用的工具。然而，发现微卫星稳定性并不能排除Lynch综合征。在一项纳入34例已知存在Lynch综合征的个体的息肉研究中，在37个腺瘤性息肉中发现15个(41%)存在MSI-H，在36个腺瘤性息肉中发现18个(50%)存在MMR蛋白表达缺失。所有6个大腺瘤(1cm)均存在MSI-H，并且在IHC检查中显示MMR蛋白的表达缺失[61]。另一项研究纳入了69例Lynch综合征个体的个息肉，发现74个腺瘤中60个(79%)存在MMR蛋白缺失，并且所有12个高级别异型增生性腺瘤中均存在MMR蛋白缺失[62]。

诊断在下列患者中，应怀疑存在Lynch综合征：存在同时性或异时性CRC、50岁前发生CRC、存在多种Lynch综合征相关的癌症(如CRC和子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肾盂癌/输尿管癌)的患者，以及Lynch综合征相关癌呈家族性聚集的病例。确诊Lynch综合征需存在MMR或EPCAM基因的致病性种系突变。

诊断性评估—由于对所有疑似Lynch综合征的患者进行生殖系检测的价格过高，故推荐进行序贯性基因评估，首先进行肿瘤检测，但符合阿姆斯特丹标准的患者可能例外[25,63]。随着基因测序技术的成本进一步降低，多种策略应运而生。

适合进行基因评估的个体—对下列个体考虑进行Lynch综合征的基因评估：

●所有新诊断的CRC患者，或者诊断时年龄低于70岁的患者

●60岁前发生子宫内膜癌的患者

●已知存在MMR/EPCAM基因突变的患者的一级亲属

●根据预测模型，MMR基因突变几率大于5%的CRC患者

●癌症家族史符合阿姆斯特丹Ⅰ或Ⅱ标准或修订的Bethesda指南的个体

肿瘤的评估—对Lynch综合征进行基因评估时，首先进行肿瘤的MSI和/或IHC检测。如果不存在MSI且IHC检测显示所有4种MMR蛋白表达完整，则可排除大多数Lynch综合征病例。当然，即使是在Lynch综合征患者中，也可能通过更常见的途径发生散发癌，这被称为拟表型(phenocopy)。对于存在MSI-H或某种MMR蛋白表达缺失的个体，可根据MSI/IHC的结果进行进一步评估，所建议的方法见流程图。

生殖系检测—要确诊Lynch综合征，需对MMR(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)或EPCAM基因进行有害突变的生殖系检测。下列个体应进行生殖系检测：

●MSI/IHC检测发现肿瘤存在MSI的患者。

●如果不能进行肿瘤检测，且临床高度怀疑存在Lynch综合征(如，患者满足修订的Bethesda标准)(表4)。

●如果患者满足阿姆斯特丹标准，一些专家推荐直接进行生殖系检测，而无需先行肿瘤检测。

如果在受累个体中发现已知的有害(致病性)MMR/EPCAM突变，则可诊断Lynch综合征。在这种情况下，应安排存在风险的亲属接受遗传学咨询，并对在系谱中导致Lynch综合征的突变进行位点特异性检测。对于儿童，应在比家族中最早癌症发病年龄小10岁时进行检测，或在20-25岁时检测(这是推荐对Lynch综合征患者进行CRC筛查的年龄)。如果存在相同的突变，则可诊断Lynch综合征；如果系谱中突变的检测结果为阴性，则提示该个体不存在Lynch综合征。

然而，当受累家庭成员不存在已知致病突变时，发现有风险的个体不存在突变或存在意义不明的变异则表示结果不确定，不能排除Lynch综合征。

进行生殖系检测前，医生须确保患者或其监护人接受过相应的咨询服务(包括基因检测的局限性)，并提供了书面的知情同意。全面的生殖系突变检测包括基因测序和缺失/重复分析。生殖系基因测序和缺失/重复分析均不能发现罕见的Lynch综合征病例(即，由超甲基化所致MLH1结构性失活，以及体细胞功能性等位基因杂合性缺失导致)，生殖系基因测序也不能识别肿瘤存在双重体细胞突变的患者，目前已知在肿瘤检测提示Lynch综合征但未发现种系突变的病例中，双重体细胞突变约占2/3[64]。对于存在意义不明的变异者，生殖系检测的价值可能不大。由于PMS2与假基因之间具有高度同源性，通常较难识别PMS2基因的缺失/重复，也很难诠释检测到的变异。与基因检测相关的重要实践问题包括咨询、社会心理和伦理问题，详见其他专题。(参见“基因检测”，关于‘实践性问题’一节和“Lynch综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌)的癌症筛查和管理”)

其他评估—对于IHC显示MLH1染色缺失的患者，我们会检测获得性BRAF突变和MLH1启动子超甲基化，以区分源于Lynch综合征的MLH1缺失所致CRC(无MLH1超甲基化)和因MLH1表观遗传甲基化导致的散发性CRC[65,66]。BRAF突变可见于40%-87%的存在MSI-H的散发性CRC患者，但在Lynch癌症患者中很罕见。如果在存在MSI-H的CRC患者中发现BRAF突变，基本上可排除Lynch综合征[67]。MLH1甲基化可通过一种与在CRC中类似的方式导致发生表观遗传性MSI-H子宫内膜肿瘤，例外之处在于在子宫内膜肿瘤中，不常发生BRAF突变。

鉴别诊断

●疑似Lynch综合征中的双重体细胞突变–指CRC或子宫内膜癌患者的分子学检测显示存在MSI-H，且/或IHC检测显示肿瘤组织中MMR基因蛋白表达异常，但DNAMMR基因未见致病性种系突变，且表型无法由获得性MLH1启动子超甲基化或BRAF突变解释。现有数项研究表明，存在该表现的患者中超半数存在MLH1或MSH2双等位基因体细胞突变，这可解释为何MMR缺陷肿瘤的MMR基因不存在致病性种系突变或启动子突变[68]。随着肿瘤基因检测应用于临床，符合上述特征的患者应接受基因检测，因为证实体细胞突变是致病原因的话，能防止患者被错误地归为Lynch综合征，并能避免所有伴随的筛查及风险。

●衰减型FAP和MUTYH相关息肉病–存在少量结直肠腺瘤的衰减型FAP(attenuatedFAP,AFAP)和MUTYH相关息肉病(MUTYH-associatedpolyposis,MAP)在临床上可能很难与Lynch综合征相鉴别[69]。只有基因检测可明确区分AFAP、MAP和Lynch综合征，但CRC的常染色体显性遗传模式使得患者不太可能被诊断为MAP。AFAP的特征为APC基因存在种系突变，而MAP患者存在MUTYH双等位基因突变。(参见上文‘遗传学’和“MUTYH相关息肉病”和“家族性腺瘤性息肉病的临床表现与诊断”，关于‘临床表现’一节)

●结构性MMR缺陷综合征–结构性MMR缺陷(constitutionalMMRdeficiency,CMMR-D)综合征指患者和/或其家庭成员的DNAMMR基因存在双等位基因突变。与Lynch综合征患者常在40-60岁发生癌症不同，MLH1、MSH2、MSH6或PMS2突变的纯合子或复合杂合子突变携带者通常是在儿童期(通常是20岁以前)发生Lynch综合征相关恶性肿瘤、血液系统和脑部恶性肿瘤，以及肉瘤[70-80]。部分此类患者的父母双方家族均有Lynch综合征的家族史。PMS2突变在发现的Lynch综合征家族病例中仅占5%-15%，而在CMMR-D病例中则占60%[81,82]。鉴于PMS2杂合子突变的外显率较低，通常家族史并不能高度提示Lynch综合征。除有20岁前发生癌症的风险外，CMMR-D患者还可能具有神经纤维瘤病1型样表型，表现为咖啡牛奶斑、神经纤维瘤、Lisch结节和腋雀斑(axillaryfreckling)。

●家族性结直肠癌X型-家族性结直肠癌X型(familialcolorectalcancertypeX,FCCTX)指患者和/或其家庭成员满足阿姆斯特丹标准Ⅰ，但检测肿瘤发现缺乏Lynch综合征的特征性MSI。FCCTX患者发生子宫内膜癌或其他Lynch相关癌症的风险似乎并没有增加[83]。(参见上文‘阿姆斯特丹标准’和“结直肠癌的分子遗传学”，关于‘错配修复基因’一节)

●Lynch样综合征-Lynch-样综合征(Lynch-likesyndrome,LLS)指如下一类患者，即分子学检测证实存在MSI和/或在肿瘤组织的IHC检测中显示MMR基因蛋白的表达异常，但在患者中未发现存在致病性种系突变。在一项研究中，约一半的LLS患者存在MLH1或MSH2双等位基因体细胞突变，这可解释MMR缺陷性肿瘤的MMR基因不存在致病性生殖系或启动子突变的原因[68]。

学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Societyguidelinelinks:Hereditarycolorectalcancersyndromes”)

总结与推荐

●Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，是由于几种DNA错配修复(MMR)基因中的一种出现种系突变，或由于EPCAM基因缺失导致MSH2表达缺失引起的。Lynch综合征是最常见的遗传性结直肠癌(CRC)易感综合征，在新诊断CRC病例中约占3%，在子宫内膜癌病例中占3%。(参见上文‘流行病学’和‘遗传学’)

●根据性别和突变的MMR基因，Lynch综合征患者至70岁时的CRC终生风险为10%-47%(表2)。Lynch综合征患者发生子宫内膜癌和几种其他恶性肿瘤的风险也增加，包括卵巢癌、肾盂癌、输尿管癌、胃癌、小肠癌、胆管癌、皮肤癌(皮脂腺肿瘤)和脑癌(胶质瘤)。(参见上文‘临床特征’)

●Lynch综合征中的CRC与散发性CRC的不同之处在于，前者主要位于右侧。虽然CRC似乎是由腺瘤发展而来的，但与散发性腺瘤相比，这种腺瘤往往更大、更扁平、更常位于近侧，并且更常存在高级别异型增生和/或绒毛的组织学病变。与散发性CRC相比，在Lynch综合征中，从腺瘤至癌的进展也快得多。Lynch综合征患者发生同时性和异时性CRC的风险均增加。(参见上文‘结肠的表现’)

●Lynch综合征中的肿瘤通常存在微卫星不稳定性(MSI)，且免疫组织化学(IHC)检测通常显示MMR蛋白染色缺失。与散发性CRC相比，它们更常表现为黏液性、印戒细胞或髓样组织学类型，分化较差，且存在大量淋巴细胞浸润，或边缘有生成生发中心的Crohn样淋巴反应。(参见上文‘病理学特征’)

●目前几种临床病理学标准(如阿姆斯特丹标准、修订的Bethesda指南)已被用于识别存在Lynch综合征风险的个体(表1和表4)。然而，这些标准的敏感性有限。虽然临床预测模型(如MMRpro模型、MMRpredict模型、PREMM1,2,6模型)的性能特征可改进识别Lynch综合征患者的临床标准，但它们仍有赖于临床医生对遗传性综合征的警惕并引出准确的家族史，因此现提倡全面应用MMR缺陷的肿瘤检测。(参见上文‘识别存在Lynch综合征风险的个体’)

●对存在同时性或异时性CRC、50岁前发生CRC及存在多种Lynch综合征相关癌症的患者，以及Lynch综合征相关癌症呈家族聚集性的病例，应怀疑Lynch综合征。(参见上文‘诊断’)

●鉴于临床病理学标准和预测模型识别存在Lynch综合征风险个体的局限性，我们建议对所有新诊断的CRC患者(或是低于70岁的患者)进行Lynch综合征MMR缺陷的基因评估。进行Lynch综合征基因评估的其他指征包括：

?60岁前发生子宫内膜癌

?已知存在MMR/EPCAM基因突变的个体的一级亲属

?预测模型显示MMR基因突变几率大于5%的CRC患者

?癌症家族史符合阿姆斯特丹标准Ⅰ或Ⅱ或修订的Bethesda指南

我们对Lynch综合征的基因评估是从进行肿瘤MSI和/或IHC检测开始的；对于存在高水平微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤或那些在IHC中显示MMR蛋白表达缺失的患者，我们会进行其他检查。要确诊Lynch综合征，需MMR或EPCAM基因存在致病性种系突变。(参见上文‘诊断性评估’)

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