来源：作者投稿
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作者：李再波赵澄泉
出处：AJSP:ReviewsReports;23:99-.
一、案例报道
1、患者，女，30岁；ThinPrep制片常规宫颈细胞学检测结果为“非典型腺细胞（AGC）”（图1A、B）。该患者行宫颈管内膜诊刮术，结果显示为“微腺体增生”（图1C、D）。
图岁女性，宫颈细胞学检测结果为AGC，随访结果为微腺体增生。A和B示簇状非典型腺细胞，细胞核轻度增大（ThinPrep制片，原始放大倍数ｘ）；C和D，宫颈管内膜刮除术后组织学结果为微腺体增生，由筛状和紧密排列的良性腺体构成，被覆储备细胞/未成熟鳞状细胞以及表层的宫颈管内膜细胞（HE染色，原始放大倍数分别为ｘ和ｘ）。
2、患者，女，64岁；ThinPrep制片宫颈管息肉诊断性宫颈细胞学检测结果为AGC（图2A、B）。该患者同时进行了宫颈管息肉切除术和宫颈管内膜诊刮术。宫颈管息肉切除术后组织学结果显示宫颈管息肉伴广泛性原位腺癌（AIS）（图2C），p16免疫组化染色示肿瘤性腺体呈弥漫强阳性（图2D）。宫颈管内膜诊刮术后组织学结果不明显。该患者随后进行了子宫切除术。
图岁女性，宫颈细胞学检测结果为AGC，随访结果为AIS。A和B示非典型腺细胞（ThinPrep制片，原始放大倍数ｘ）；C示宫颈管活检结果为AIS（HE染色，原始放大倍数ｘ）；D示p16免疫组化染色，肿瘤性腺体呈弥漫强阳性（原始放大倍数ｘ）。
3、患者，女，60岁；SurePath制片常规宫颈细胞学检测结果为“非典型腺细胞（AGC）”（图1A、B）。该患者同时进行了宫颈管内膜诊刮术和子宫内膜诊刮术。宫颈管内膜诊刮术后组织学结果不明显。子宫内膜诊刮术后组织学示拥挤的增殖性子宫内膜腺体，与子宫内膜来源子宫内膜样腺癌相同，FIGO分级I级（图3C、D）。该患者随后进行了子宫切除术。
图岁女性，宫颈细胞学检测结果为AGC，随访结果为子宫内膜来源子宫内膜样腺癌。A和B示非典型腺细胞显具有三维立体结构，细胞核增大、深染，细胞质稀少（SurePath制片，原始放大倍数ｘ）；C和D，子宫内膜诊刮术后组织学显示拥挤、融合性增殖的子宫内膜腺体，与子宫内膜来源子宫内膜样腺癌相同，FIGO分级I级（HE染色，原始放大倍数分别为ｘ和ｘ）。
4、患者，女，85岁，临床表现为阴道出血；宫颈细胞学检测显示散在、深染、拥挤的细胞团，细胞核增大，染色质异常，细胞质稀少，核质比（N/C）高（图4A、B）。宫颈细胞学检测判读为“非典型腺细胞（AGC）”。构建细胞块（CB）显示簇状AGC伴透明细胞特征（图4C），HNF-B1（图4D）和PAX-8（未显示）呈阳性，提示诊断为müllerian型透明细胞癌（CCC）。随后，宫颈活检为透明细胞癌，HNF-B1和PAX-8呈阳性。该患者进行了子宫切除术，诊断结果为“宫颈浸润性低分化腺癌，透明细胞型”。该患者随后进行了化疗和放疗。2年后，肿瘤复发转移至肺，同时进行化疗。4年后，发生脑转移并去世。
图岁女性，宫颈细胞学检测结果为AGC，随访结果为透明细胞癌。A和B示坏死性背景中的簇状非典型腺细胞，细胞核增大、深染，细胞质稀少（ThinPrep制片，原始放大倍数ｘ）；C示细胞块中簇状增殖性AGC，细胞质透明或嗜酸，细胞核增大、深染，可见鞋钉样细胞（HE染色，原始放大倍数ｘ）；D示HNF-B1免疫组化染色呈阳性（原始放大倍数ｘ）。
二、讨论
1、定义
宫颈细胞学主要用于鳞状上皮内病变和鳞状细胞癌的筛查检测。腺性病变检测敏感性受到取样问题和解读困难的限制。然而，已发表的研究结果显示，宫颈管AIS或浸润性宫颈管腺癌患者中，80%患者细胞学存在不同程度的异常。
非典型腺细胞（AGC）表现为腺细胞的形态学改变超过反应性/修复性改变，但无论从定性还是定量方面都不足以判读为腺癌。可能情况下，可以根据原发部位或起源对其进一步分类，因为非典型宫颈管腺细胞（AGC-EC）和非典型子宫内膜腺细胞（AGC-EM）的后续临床检查和处理有所不同。如果不能确定细胞来源，则笼统称为AGC。AGC-EC和AGC均可限定为“倾向肿瘤”（AGC-ECFN和AGCFN）。如果不倾向于肿瘤，可以使用名称“AGC-EC，非特指（AGC-ECNOS）”或“AGC，非特指（AGCNOS）”；对AGC-EM无进一步限定，因为进一步分类并不可靠。
AGC是一种少见的宫颈细胞学检测报告类别。美国病理学家学会（CAP）对全国实验室调查结果显示：传统涂片，AGC报告率从0%（5th）至1.1%（95th）；ThinPrep制片，AGC报告率从0%（5th）至1.4%（95th）；SurePath制片，AGC报告率从0%（5th）至0.7%（95th）；中位数分别为0.1%、0.2%和0.2%。
2、形态学
非典型宫颈管腺细胞表现为宫颈管腺细胞的形态学改变，但无论从定性还是定量方面都不足以判读为宫颈管AIS或浸润性腺癌。宫颈管腺细胞排列成片状或条带状，细胞边界不清，细胞核拥挤/重叠，核质比（N/C）增高，但细胞质较非典型子宫内膜细胞多；细胞核增大、深染，染色质粗糙，偶尔可见核分裂象。罕见情况下，细胞群可以排列成花环状或羽毛状。
非典型子宫内膜腺细胞表现为子宫内膜细胞的形态学改变，但无论从定性还是定量方面都不足以判读为子宫内膜腺癌。子宫内膜细胞排列成小的细胞团（通常每团5-10个细胞），细胞边界不清，细胞质稀少，或偶见胞质内空泡。细胞核轻度增大（与正常子宫内膜细胞相比），轻度深染，偶见小核仁。
3、鉴别诊断
（1）正常和反应性宫颈管细胞：这些细胞呈蜂窝状或栅栏样排列，细胞质纤细，细胞核小、圆、一致，核膜光滑，染色质呈泡状且均匀分布。反应性宫颈管细胞可见核仁，其细胞核略微增大，染色质轻度深染。
（2）正常子宫内膜细胞：子宫内膜组织直接取样或子宫内膜磨损会给细胞学诊断带来一定困难。这些细胞表现为紧密的三维立体细胞簇或疏松排列的细胞团，细胞核呈小的圆形/卵圆形/豆形，染色质细腻、均匀分布，伴轻度或无细胞核异型性。大的器官样细胞团形成的小管结构、单个子宫内膜间质细胞团或附着于器官样细胞团周边的间质细胞的出现时该鉴别诊断之关键。
（3）输卵管化生：输卵管化生是宫颈管上皮常见的一种良性、化生性病变。它具有正常输卵管上皮特征，由纤毛柱状细胞、黏液性peg细胞（无纤毛）和细长的插入细胞构成。细胞形态上，病变主要表现为纤毛柱状细胞。这些细胞位于小细胞团或假复层/拥挤细胞团中，细胞核呈圆形或卵圆形，细胞核增大、多形性、深染。纤毛位于细胞质顶端表面。
（4）高级别鳞状上皮内病变：高级别鳞状上皮内病变细胞可以累积腺腔，呈簇状类似AGC。高级别鳞状上皮内病变细胞簇周边通常呈扁平状，且细胞簇内细胞极性缺失。背景中出现单个异型性鳞状细胞提示为HSIL。
三、随访结果
虽然AGC报告率较低，但组织学随访发现可以有重要意义。非典型腺细胞可以与一些良性病变相关，包括炎症性反应性改变、输卵管化生、宫颈管微腺体增生、宫内节育器所致形态学改变、蜕膜样变、辐射相关改变以及宫颈管或子宫内膜息肉。非典型腺细胞也可以与一些肿瘤性病变相关，包括宫颈鳞状上皮或腺性肿瘤以及子宫内膜、卵巢、输卵管、其他部位发生的一些腺癌。
美国病理医师学会对家实验室进行的一项研究报告显示，52%AGC病例伴有严重病变，这些病变绝大多数为鳞状细胞来源（40%），腺细胞来源病变相对较少（5.8%）。最近，UPMCMagee医院两项大数据研究也显示相似结果。一项研究中，例宫颈细胞学检测女性中例判读为AGC（0.41%），其中15.3%患者组织学检查结果为癌前病变或恶性肿瘤。它们包括宫颈上皮内瘤变2/3（CIN2/3）（5.2%）、CIN2/3H和AIS/宫颈管腺癌（1.1%）、AIS/宫颈管腺癌（2.1%）、子宫内膜复杂性非典型增生/癌（6.3%）以及转移性癌（0.6%）。另一项研究中，总共例宫颈细胞学检测女性中例判读为AGC（0.6%），对这些病例的随访研究结果显示，CIN2/3、AIS/腺癌以及子宫内膜癌的发生率分别为5.6%、1.9%和5.5%。然而，最近韩国一项研究显示，宫颈涂片判读为AGC的报告率为0.17%（/），但组织学随访结果显示腺性病变较鳞状病变多。它们包括宫颈鳞状细胞病变（1.4%）、宫颈腺性病变（10.0%）、子宫内膜肿瘤（21.5%）、以及其他转移性癌（1.0%）。瑞典的另外一项大型研究显示，名女性（0.48%）宫颈细胞学检测首次出现的异常结果为AGC，而宫颈细胞学检测结果为AGC女性中，宫颈癌发病率为1.4%（鳞状细胞癌占0.3%，腺癌占0.99%）。最近这些研究表明：宫颈细胞学检测判读为AGC病例的随访过程中，腺性病变发生率较高（与早期研究报道的鳞状上皮病变占优势相比）。不同人群、不同实验室判读标准可能与此有关；另外，鳞状细胞癌的发病率下降以及腺癌发病率的相对和绝对上升也可能与此转变有关。
1、年龄、AGC亚型及临床症状
组织学随访结果与患者年龄、AGC亚型以及所出现的临床症状相关。宫颈病变（包括：CIN2/3和AIS/宫颈腺癌）更常发生于年轻女性（50岁以下）；子宫你内膜病变更长发生于年老女性（50岁以上）。
宫颈鳞状上皮病变更可能与AGC伴其他鳞状细胞异常相关，例如：“意义不明确的非典型鳞状细胞（ASC-US）”或“非典型鳞状细胞，不除外高级别上皮内病变（ASC-H）”。宫颈腺性病变更可能与AGC-EC亚类相关，而子宫内膜病变更可能与AGC-EM亚类相关。
Wisconsin大学一项研究显示，例AGC女性中，45%表现为阴道出血，55%无临床症状。随访过程中发现，组织学诊断主要为子宫内膜癌（25例），其中18例（72%）为绝经后女性，14例（78%）表现为阴道出血。
2、罕见子宫颈管腺癌亚型
在对细胞学为AGC女性的组织学随访过程中发现许多罕见宫颈腺癌亚型。它们包括（但并不仅限于此）绒毛腺管状腺癌、微偏性腺癌、胃型腺癌以及宫颈原发性透明细胞癌。
宫颈绒毛腺管状腺癌：一种高分化腺癌，呈外生性生长，伴微小间质浸润，预后较好，常发生于较年轻人群。细胞学上，绒毛腺管状腺癌表现为密集的三维细胞簇，由温和的腺上皮细胞构成，通常伴有球状突起。
微偏性腺癌：亦称恶性腺瘤，是另外一种分化良好的腺癌，表现为高黏液分泌腺体浸润宫颈间质，伴轻度细胞学异型。微偏性腺癌与人类乳头状瘤病毒（HPV）感染无关。因此，这些患者细胞学样本HPV检测通常为阴性。细胞学上，微偏性腺癌难于诊断，因为细胞学形态温和，与良性黏液宫颈管上皮细胞相似。然而，细胞形态通常较高，仔细观察可以发现细胞学异型性（细胞核增大、核膜不规则）。
胃型腺癌：HPV也为阴性，是微偏性腺癌的一种高级别亚型。细胞学上，胃型腺癌通常表现为单层或蜂窝片状细胞，伴空泡状和/或泡沫样细胞质，细胞质内可见残留中性粒细胞，细胞核呈泡状，可见明显核仁。
宫颈原发性透明细胞癌：罕见，与发生于其他女性生殖道部位的透明细胞癌形态学相似。宫颈透明细胞癌通常发生于年长女性，伴阴道出血。细胞学上，透明细胞癌表现为相对明显的细胞核异型性，核质比（N/C）高，且偶尔可见坏死性背景。然而，如果细胞形态较低且无肿瘤素质存在，宫颈细胞学检测通常判读为AGC。
四、辅助检查
1、细胞块
据报道，宫颈细胞学样本的细胞块（CB）制备有助于对最初诊断为AGC的病例做出更加明确的诊断。Xing等研究调查了Cellient(Hologic)CB用于宫颈细胞学检测判读为AGC患者的实效性，结果显示50%以上的AGC病例可以重新分类为无异常或特异性诊断（包括：LSIL、HSIL、AIS及腺癌），提示CellientCB对于宫颈细胞学检测判读为AGC病例的进一步分类是一种有用技术。另外两项独立研究也表明，CB制备可以将AGC重新归类为其他特异性诊断，从而降低了宫颈细胞学检测中AGC数量。
2、高危HPV检测
一些大型研究显示，高达27.7%的AGC病例高危型HPV（hrHPV）检测呈阳性。然而，年龄小于35岁、宫颈细胞学检测为AGC的女性中，hrHPV检出率为69.2%。宫颈细胞学检测为AGC样本中最常见的hrHPV基因型为HPV18和HPV45，其次为HPV16。这一结果也反映了在手术切除样本的发现，即：50%-75%宫颈腺癌HPV18呈阳性，其余的主要为HPV16以及与HPV18相关的HPV45。需强调宫颈腺癌HPV型别在不同人群、不同国家地区是不同的，很多研究显示HPV16仍是最常感染型别。
hrHPV阳性AGC与高级别宫颈病变密切相关，而hrHPV阴性AGC更可能与子宫内膜或子宫外疾病相关。据报道，30%-60%hrHPV阳性AGC与宫颈高级别病变（包括：CIN2/3、AIS或浸润性宫颈癌）相关。与之相反，仅有1%-3%hrHPV阴性AGC与显著宫颈病变相关。这在宫颈细胞学检测为AGC的年轻女性中更为突出，35岁以下、HPV阳性的女性中，55%在随访过程中发现有明显宫颈病变，随访极少发现宫颈高级别病变。UPMCMagee研究资料也显示，hrHPV阴性的AGC病例中所发现子宫内膜腺癌的百分比明显高于hrHPV阳性的AGC病例，尤其是50岁以上女性，这表明细胞学、hrHPV检测结果以及患者年龄的综合分析明显有助于对这些病例进行适当处理。hrHPV检测有助于宫颈细胞学检测为AGC女性的高级别宫颈肿瘤的风险预测，但是对评估子宫内膜癌风险无显著意义。
3、PrpExC
ProExC（BDTriPathimaging,Burlington,NC）免疫细胞化学试验是一种商业检测试剂盒，使用的是一种针对拓扑异构酶II（topoisomeraseII）和微小染色体维护蛋白2（minichromosomemaintenanceprotein2）的单克隆抗体混合物，异常S期细胞周期诱导它们过度表达。最近研究表明，在对宫颈活检样本和细胞学样本进行评估时，微小染色体维护蛋白2和拓扑异构酶II具有实用价值，HSIL检测的敏感性为78.6%-85.3%，特异性为71.01%-71.7%。Fletcher等对ProExC应用于AGC病例分类进行了调查，发现起源于女性生殖道的10例CIN或癌症患者中ProExC均呈阳性（敏感性，%；特异性，87%）。Lastra等对ThinPrep制片判读为AGC的病例进行ProExC和IMP3（U3小核仁核糖核蛋白蛋白质）的免疫细胞化学染色，结果显示%腺瘤病例中至少有一种染色呈阳性，非腺性病变/无SIL患者中，83%病例两种染色均呈阴性，提示ProExC和IMP3免疫组合能够预测后续活检中腺性病变的存在。
4、其他检测
其他辅助性检测可能有助于宫颈细胞学检测AGC的分类。例如：p16/Ki67双免疫染色法检测在宫颈细胞学检测HPV阳性阴道镜分类中的应用、基因启动子甲基化检测、通过人类染色体核型分析检测非整倍体DNA、比较基因组杂交以及DNA测序。
五、AGC的临床处理
年，美国阴道镜和宫颈病理学会最新管理指南建议，除非典型子宫内膜细胞外，所有AGC亚型女性均需接受阴道镜检查进行宫颈管取样，无论HPV结果如何。35岁及35岁以上女性或35岁以下但子宫内膜来源肿瘤风险增加女性中所有AGC亚类，推荐进行阴道镜下子宫内膜取样和宫颈管诊刮。对于“非典型子宫内膜细胞”女性，首选子宫内膜和宫颈管内膜取样，但最初评估或延迟进行阴道镜检查是可接受的。AGC后续处理取决于最初检查发现。不推荐对AGC患者进行重复细胞学检测，因为其具有明显鳞状和腺性高级别病变的风险。如果最初检查没有发现明显病变，推荐对AGCNOSFN或AGCECFN进行诊断性宫颈锥切手术。不推荐高危型HPV检测用于最初AGC分类，因为HPV阴性AGC也与一些重要疾病相关，尤其是子宫内膜或子宫外肿瘤。
编译：山东省诸城市妇幼保健院王巍伟
审校：美国匹兹堡大学医学中心赵澄泉
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