细胞病理学是通过观察细胞形态的变化来判读是否有病变，每天我们都在看成千上万个细胞，那么，我们看细胞，到底要看什么？
第一部分：看胞浆
1.看胞浆（细胞）大小。细胞大小变化是最直观的，当细胞大小变化超过了正常的范畴，也就说明细胞有了病变，可能是反应性的也可能是肿瘤性的。
视野中间那个细胞，胞浆异常丰富，大约是正常中表层细胞的十倍左右，如此巨大的细胞，胞浆铺得很开，首先要想到的是放疗反应引起的增生性改变。
角化的胞浆，在巴氏染色中一定是鳞状细胞来源，一个高倍镜视野都装不下它的胞浆，这已经远远超过了正常细胞的范畴，排除了放疗反应（胞浆嗜碱性），唯有鳞癌可以解释。
胞浆虽然没有角化，但是尾巴拖得很长很长，核位于一端，这是癌细胞的一种常见形态。并不是说胞浆长了就一定是癌细胞，不过在血性背景中，核有一定异型时，那就高度可疑了。
这个病例，由于有这些红色箭头所示的体积明显增大的细胞，细胞学报告结果判读为HSIL，疑癌更加准确。
2.看胞浆形态。胞浆形态首先可以帮助我们来判断细胞的来源，其次一些形态学变化明显的胞浆也能帮助我们判断良恶性。不同上皮细胞的胞浆形态特点是不一样的：鳞状细胞的胞浆特征为均质，厚实，可形成多边形；颈管细胞胞浆的特点是柱状，头宽尾细，分泌状态时胞浆内有密集的小空泡；子宫内膜细胞的胞浆是稀少，可有胞浆内小的独立空泡。
图中间几个鳞状上皮细胞，胞浆染色非常均质，一般情况下不会出现胞浆内的空泡，特别需要注意的是细胞分化比较成熟时，胞浆周边比较平整（红线所示），构成多边形。这个特点有利于鉴别来源。
这团细胞，最能体现鳞状细胞来源的是红色线条所标记出来的锐角，只有多边形的鳞状上皮细胞，才有可能出现这样的胞浆形状。其次是绿色箭头所示的边缘平整的胞浆区域，也同样显示了鳞状上皮多边形胞浆的特点。当然，能看清楚胞浆的地方，我们也可以感受到鳞状上皮均匀，厚实的特点。
成团的颈管细胞清晰显示胞浆内密集的分泌空泡，旁边几个散在的颈管细胞，可见胞浆呈柱状，一头宽一头细，宽的一端面向腺腔，细的一端附着在基底膜上。处于分泌期的颈管细胞通常染色较浅，有时呈现灰色。
熟悉颈管细胞胞浆的特点后，见到图中红色箭头所指的这样淡染，小空泡状的胞浆，即可判断为宫颈管腺细胞来源，接着做进一步的分析就会更有把握。
子宫内膜细胞的胞浆稀少，胞浆内可以形成独立的空泡。
内膜病变时，形成的空泡往往也是单个，或者少数几个融合成立体感很强的大空泡。
3.看胞浆颜色：巴氏染色中，不同层次的细胞胞浆颜色分明，可以很好的显示细胞的来源及细胞层次。如果出现与正常颜色不一样的情况，则提示有病变的可能。
蓝色箭头所示为鳞状上皮内病变细胞。红色箭头所示的细胞胞浆呈现红蓝相间的嗜双色性改变，这提示有病原微生物感染的可能。黄色圈里则是一只滴虫。
箭头所示的细胞，比橘黄染色显得更深一点，感觉胞浆就像生锈了一样，这样的染色常见于放疗反应。那么核有异型的时候就不要轻易的判读为上皮内病变。此为一放疗病例。
上图截取的是版TBS报告系统书中图片，成团细胞的胞浆染成橘黄色，在巴氏染色中，橘黄染色常见于一些角化不全的细胞，与HPV感染密切相关。工作中见到橘黄染色的细胞，如果核有一定的异型，至少要考虑到ASC程度。
工作中最常见的还是箭头所示的这些体积小的鳞状上皮出现角化，染成红色。前面的文章已经介绍过，肿瘤状态下的异常代谢，或者生理状态下的凋亡机制调节，都可以出现胞浆的异常上色，如果核有异型则考虑病变造成（红色箭头所示），核固缩则考虑凋亡细胞（绿色箭头所示）。
4.看胞浆内空洞。空洞主要发生在鳞状上皮细胞，常见于感染，反应性改变，糖原溶解，上皮内病变等。
红色箭头所示的细胞，在核的周围都有一圈非常狭小的空洞，也许叫裂隙更合适。这种现象常见于炎性反应性改变，可以理解为增大的核不是很牢固，制片时收缩造成核与浆之间的裂缝。黄色箭头所示的细胞，是中层鳞状上皮富含糖原，同样是制片过程引起的核周空匀，这种空洞的特点是空洞周边比较圆整，空洞淡染，发生的细胞大多为圆形或者椭圆形。
鳞状细胞胞浆周边出现单个或者多个大小不一的空洞（红色箭头所示），就像被虫子咬了一样，也叫“虫蚀样外观细胞”，常见于滴虫（绿圈中）或念珠菌感染。病原微生物感染也常导致核周小的空洞（蓝色箭头所示），是炎性反应改变的特征。
鳞状细胞受到损伤，发生退行性改变，也容易出现胞浆内的空洞，比如上图是个放疗病例，上方的鳞状上皮明显增大，核也增大，胞浆内出现单个大空洞，里面还含有细胞。
图中箭头所示的也是一个鳞状上皮胞浆内出现大空洞，仍然为细胞的退行性改变所致，这样的细胞不要误以为是腺细胞来源。
鳞状上皮胞浆内空洞，最后一种就是挖空细胞的表现，这个也是大家最熟悉的，透亮，宽幅，不规则是其特点，常发生在成熟层的鳞状上皮细胞。后面会有文章专题阐述。
5.看胞浆内空泡。空洞我们常用来描述鳞状细胞胞浆的改变，空泡我们则多形容于腺细胞。正常腺细胞的胞浆内空泡感觉上是不一样的，颈管腺细胞的胞浆内空泡是密集的小泡泡，像洗衣服时候加了洗衣粉以后的“洗衣粉泡泡”；内膜腺细胞的胞浆内空泡常为单个的小空泡，就像小孩子吹的“肥皂泡泡”。如果这些空泡的性状发生了变化，通常提示我们有腺细胞病变的可能。
图中所示为分泌期的宫颈管腺细胞，单个细胞表现为柱状的形态，胞浆一头宽一头细，宽的一端是面向腺腔的，细的一端是附着在基底膜上的。粘液从顶端分泌出去，因此可见靠近宽的那一面的胞浆里面呈现很多密集的小空泡，这就是颈管腺细胞“洗衣粉泡泡”的形态学表现。
以上两图为一个宫颈微偏腺癌的病例，细胞的异型性很小，工作中极易漏诊。我当时考虑有宫颈腺细胞异常的一个重要理由在于图2箭头所示的胞浆内空泡，这种大的空泡不是正常宫颈管腺细胞具备的那种“洗衣粉泡泡”，所以产生了质疑。
所以，当我们看见如图所示的柱状细胞，胞浆内空泡特点发生改变的时候，需要考虑有无腺的异常。需要注意的是，这个变化在颈管腺细胞躺着的时候被观察到才有意义。这是一个宫颈腺癌的病例截图。
子宫内膜细胞正常的时候具有独立的胞浆内空泡，体积不会很大，如箭头所示，与宫颈管的比较，这个像“肥皂泡泡”，大多为单个，偶尔可以几个空泡发生融合。
少数几个细胞聚集在一起，成小团状排列，胞浆内出现小的空泡，核被挤压到一旁，形似“印戒样”细胞，但是无异型性。这就是子宫内膜细胞的IUD反应性改变，胞浆内空泡的改变并不大，属于正常范畴。
红色箭头所示的胞浆内空泡变大，黄色箭头所示的空泡发生了融合，这样的空泡提示子宫内膜腺细胞来源，但不是正常的内膜细胞所能具备，所以要考虑腺细胞的异常。这是一个子宫内膜癌的病例。
现在见到这样立体感很强，体积很大，彼此融合的胞浆内空泡，是不是多了些思考呢？细胞学至少要报到非典型腺细胞。这是一个子宫内膜癌的病例。
这是一个萎缩背景的病例，细胞成分很多，当时先发现这样一个胞浆内很多空泡的细胞，空泡有融合感，立体感很强，细胞核在黄色箭头所示的位置，要通过微调才能看清楚。这样的细胞不能轻易放过，于是更加仔细的寻找，发现了下面的几个细胞。
找到这样典型的细胞，已经需要怀疑腺细胞病变了。为啥不是组织细胞？因为组织细胞胞浆内空泡不是这样的：小，不融合，细胞体积也没这么大。最后确诊这是一个子宫内膜癌的病例，细胞学中病变的细胞很少，成团的也几乎没有，就是一些这样胞浆内有空泡的异型细胞。
看细胞首先看胞浆，关于胞浆就用三篇文章介绍这五个方面的阅片体会，不一定准确，仅供大家参考。特别需要说明的是千万别拿着文章中某一个观点，断章取义的去评估见到的病例，如果那么做，那就适得其反了。后续的一些文章，会从其它方面看细胞。
第二部分：看细胞核
1.看细胞核的大小（绝对值）。细胞核增大，可以说是病变细胞最常见的形态学特点。我清楚的记得自己当年进病理科的第一天，老主任上午教我认细胞：那些核大一点的，黑一点，跟周围长得不一样的，就是可疑癌细胞。然后下午我就去发细胞学报告了。虽然我现在知道了看细胞不是那么简单一回事，但是老主任当年总结的那几个特点还是记忆犹新，大多数情况下也是正确的。看细胞核的变化，我们先来看大小的改变。
在宫颈细胞学TBS报告系统中，明确将核增大作为重要判读标准的有两个判读术语：ASC-US与LSIL。抛开其它的判读因素不谈，仅仅从细胞核增大的程度来看，ASC-US指的是细胞核增大到中层鳞状上皮细胞核的2.5-3倍。LSIL则是增大到3倍或以上。这段文字描述里面有两个重要的概念要弄清楚，其一是作为判读标尺的中层鳞状上皮细胞指的是那种细胞？为什么要选择它作为判读标尺细胞。其二就是这个核增大的程度，到底指的直径还是面积还是体积的增大？先看最新版TBS报告系统上的一副图片：
右边箭头所示，核面积约35平方微米的是作为判读标尺的中层鳞状上皮细胞，与我们国内通常理解的中层糖原溶解细胞有所区别，这主要是国内跟国外对于鳞状上皮层次划分的标准不一致造成的，详细解释见《鳞状细胞基本形态》一文。至于为何要选择这样的核没有固缩的中表层细胞（按五层分类法）作为“标尺”，我认为有这几方面的原因：第一，这种层次的细胞容易被刷取到。取样刷所能刷取到的只是表面几层上皮细胞，如果以比较靠底层的细胞作为标尺，那么很多年轻女性几乎就取不到标尺细胞了。第二，这种层次的细胞无论是在鳞状上皮增生，还是萎缩时，都容易出现。如果是以副基底层细胞作为标尺，那么很多表浅鳞皮占主导的样本，也就无法找到标尺。以这种中表层细胞作为标尺，除非那些绝经年龄很长的女性，一般情况下样本中都是可以找到的。第三，这个中层鳞状上皮细胞核的核型是圆形的，大小比较一致，变化性不大，绝对值一般为8微米，长度也适中。所以用这样的细胞做为标尺来衡量病变细胞变化的程度，是最合适的。第四，这个标尺最多用途是来判读ASC-US与LSIL，而这两种病变都常见于比较成熟阶段的鳞状上皮细胞，所以用同种层次核型规整的中层鳞状上皮细胞核作为标尺，我认为这是最重要的理由。
前两版及国内的参考书，都没有明确的指出核的增大到底是面积还是直径，可喜的是第三版TBS报告系统明确的告诉大家核增大指的是面积的比值，使我们的判读标准能够更加统一。问题是我们目测的时候用面积很难估计准确，因此实际工作中我们还是要换算成直径，只是这个时候评估的数据要发生变化。我们大致按照圆形面积的计算公式：S=πR2。当面积是对方3倍的时候，R（半径）也就是等同于直径只需要是对方的√3倍，√3=1..正常中层鳞状上皮细胞核的直径大约是8微米，那么当核的直径增大到8乘√3，大约14微米的时候，就符合了判读LSIL的判读标准之一。
图中黄色箭头所示的3个细胞，哪个才是作为标尺的中层鳞状上皮细胞呢？要点是要找核型圆整，核染色质细腻的那个，所以中间那个才是标尺，上下两个核开始固缩了，按照国外的四层分类法，这些细胞属于表层。另外四种颜色箭头所示的细胞，核都有增大，那么单独的细胞到底符合ASC-US还是LSIL的判读条件呢？我用数字切片放大，并且测量了细胞核的直径，如下图：
正常中层鳞状上皮细胞核的直径大约8微米，面积是它3倍的细胞，核的直径要增大到14微米以上。所以黑色与绿色箭头所示的两个细胞够判读LSIL的标准，另外两个细胞核增大的程度不够LSIL，甚至单独来看都不足以判读为ASC-US，因为面积要大于2.5倍，换算成直径要超过12微米。
再看一个图，蓝色与绿色箭头所示是核增大明显的细胞，旁边红色箭头所示是可以做为判读标尺的中层鳞状上皮细胞。那么两个核增大的都是LSIL，还都是ASC-US或者其他情况呢？我们先借助数字切片来测量，在脑海中慢慢建立起诊断的模型，就会判读越来越精确。
蓝色箭头所示的细胞，核的直径小于14微米，如果是单独来评估，考虑ASC-US更加合理。绿色箭头所示的细胞感觉核增大更明显一些，测量出来也可以看到核的直径大约是正常中层鳞状细胞核直径的2倍，换算成面积就是4倍了，满足判读为LSIL的条件。
以上内容只是说了细胞核增大的一个知识点，但是很重要：这个与我们日常工作判断增大的细胞核到底属于反应性范畴归入到NILM,还是有非典型性要考虑ASC-US，再或者已经达到LSIL的判读标准密切相关。细胞学是个经验学，不仅仅是用这些数字来下最终的诊断，不过为了很好的掌握这方面的判读标准，我们还是需要花点时间去训练自己，可以用数字切片软件去测量，也可以用三角板去衡量电脑屏幕上细胞核的长度（我当年没有数字切片的时候的做法）。
2.看细胞核大小（核浆比）。前面一篇文章提到了细胞核增大的绝对值，通常以中层鳞状细胞核的面积作为参照。LSIL的细胞核比ASC-US的要更大一些。那么是不是HSIL的细胞核比LSIL的又要大一些呢？当然不是，从绝对值来讲，HSIL的细胞核往往没有LSIL那么大。所以对于HSIL的判读标准，从来就没有提到过细胞核要增大到中层鳞状细胞核的多少倍。取而代之的是另外一个判读条件：具备高核浆比。那么，什么是核浆比？
核浆比是我们进行细胞学判读时经常提起的一个概念，如图所示，核浆比到底指的是哪一段比上哪一段？
核浆比不是按照字面上的理解为核的直径比上胞浆的直径（bc/ad），因为一个最简单的道理：我们通常说恶性肿瘤细胞核浆比倒置，按照这个概念，就变成是胞浆长到胞核里面去了。在日常工作中，细胞核的位置不一定居于正中，核型也不一定非常圆整，因此我们常用细胞核最宽的直径（红线）与从核膜到细胞膜最远距离的胞浆宽度（紫线）的比值来目测核浆比的大小。这也是最常用最方便的计算方法。
不同层次鳞状上皮细胞的核浆比：
v表层≈1:10
v中层≈1:3～5
v副基底层≈1:1～2
vHSIL常表现为核浆比倒置
圈中两个胞浆深染的为副基底层细胞，核浆比大约在1:1；旁边一些圆形，胞浆淡染的为中层鳞状上皮细胞，核浆比大约在1:3。
图中三个高核浆比的为HSIL细胞，核浆比大约为2~3:1。核浆比出现倒置。
HSIL病变细胞首先要满足的一个条件就是细胞核增大，核浆比增高。之所以不以核增大的绝对值作为判读标准，是因为HSIL病变细胞都是一些失去了分化成熟能力的幼稚细胞，细胞体积小，核内的DNA物质异倍体增殖，核增大是必然的，但是由于空间受限，DNA会以更加凝集的状态进行分布，从而形成其它的足以帮助我们判读为HSIL的形态学特点，这些将在以后的文章中详细讲述。
关于看细胞的核增大，主要从绝对值及相对值两方面进行了讨论，都是与鳞状上皮内病变相关的。腺细胞异常也会有核增大的变化，不过不是主要的形态学判读要点，所以暂时不讨论。下面要说的是另外一些核增大或者核浆比增高的情况，工作中也会遇到，需要了解，避免过诊断。
箭头所示为一个核浆比极高的细胞，但是细胞核呈典型的胶质状毛玻璃样外观，为疱疹病毒（HSV）感染的细胞形态学变化。HSV误诊为HSIL的病例在工作中很常见。
又是核浆比很高的细胞，不过细胞核染色质很空，很淡，给人一种营养不良，显得很苍白的感觉。这是细胞肿胀性退行性改变，不要轻易判读为病变。
与上图相比较，核染色质同样很空淡的感觉，核增大也明显，不同的是具备大核仁。这个是鳞状上皮的修复性改变。修复已经在前文有专门的讲述，是有一定阅片经验的医生需要迈过去的一道坎，只有正确认识了修复细胞，才能减少过诊断。
绿色箭头所示为核增大，红色箭头所示那个细胞核更大吗？如果仔细观察，能发现其实是两个细胞重叠引起。工作中经常遇到这种重叠的现象，要注意排除。
箭头所示核增大，核浆比增高的细胞，看起来很吓人，核染色质的分布与HSIL的不一样（差异以后的文章会去探讨），就像长了一脸麻子。这样的细胞不要轻易判读为鳞状上皮内病变，常见于细胞的退行性改变。
对于核增大得异常明显的细胞，我自己有一个原则：如果核染色质的细微结构不能清晰显示，是没有诊断意义的。不要根据这样一团黑的细胞去做出鳞状上皮内病变的判读。
由于制片原因，细胞保存不好，干燥导致褪变等多种原因，都经常会引起细胞核的增大，手上资料有限，就不一一例举了。想说明一点：细胞核增大是常见于各种上皮内病变，但不是细胞大了就一定有问题，也不是越大越有问题。
2.看细胞核的核膜（核型）。大小与形状是最直观的两个指标，细胞核大小变化的特征及意义前文已经叙述，这一章我们来了解下细胞核的核膜，也就是核型的改变。
细胞核的形状通常是与细胞的形状相适应的，比如说圆形或多边形的细胞具有圆形的核，柱状的细胞具有椭圆形的核，纤维细胞具有杆状的核。良性的细胞，核膜一般都是光滑圆整，但是需要注意一些特殊的情况，比如固缩，挤压，褪变等影响因素。
第一图，细胞核型不规则，初看似乎像个高级别，但是细胞之间排列整齐，呈现蜂窝状结构，稍微调节下微调，我们看到图二显示典型的蜂窝状胞浆，因此可以断定这是一团正常的宫颈管腺细胞，核膜的不规则是由于胞浆内粘液挤压所造成。我们甚至可以得出这样一个经验：任何核膜不规则的细胞，如果核染色质不清晰，不要轻易判读为病变。
核内的物质通过核膜上的小孔与胞浆进行物质交换，所以核膜的改变只是核染色质变化的一个附带现象，下面我们通过一些图片看看不同病变时核膜的变化情况：
LSIL病变，核膜一般只是轻度不规则。细胞核型整体来看还是比较规则的。
HSIL病变，核膜明显不规则，箭头所示为指状突起，这是一个比较明确的恶性指标。
HSIL病变，核膜凹陷也是一常见的形态学变化。
HSIL细胞团，观察箭头所示的核膜改变，各种形状的核膜变化，似乎在张扬着个性（异型性）。
碳棒状，极其不规则的核型，常见于鳞癌。
鳞与腺的病变，细胞核容易拉长成梭形或者卵圆形，有个鉴别的要点：鳞状细胞两头尖尖（图一），颈管细胞两端圆圆（图二）。
对于腺细胞异常时核膜的改变，我有两点体会：
第1点：颈管腺细胞异常，没有到达浸润癌的时候，核膜通常规则。第2点：子宫内膜腺细胞异常时，核膜不规则几乎没有任何诊断意义，因为很多高分化的内膜癌核膜都很光滑，反过来，正常的子宫内膜经常有核膜的不规则，褪变也会引起核膜的不规则变化，都与肿瘤无关。
颈管原位腺癌，呈现羽尾状的排列，单个细胞核的核膜都还是很光滑圆整的。
依然有羽尾状的结构（绿圈），但是很多细胞出现了核膜的不规则（红色箭头），需要考虑浸润癌的可能。活检为宫颈浸润性腺癌。
正常的子宫内膜腺上皮细胞，核大多为圆形，但是也可以出现肾形，不规则形的情况（箭头所示）。
高分化子宫内膜癌的病例，可以看见核膜都很规整。不建议用核膜的变化来评估内膜病变。
核膜就像核内物质穿着的一件紧身衣，虽然无法体现内在的美丽或者丑陋，但是也可以给我们勾画出一个八九不离十的形象。看细胞核的时候，千万不要忽视了它。
3.看细胞核染色质。人体是由一个受精卵通过有丝分裂，不断增值形成新的细胞发育而成，保留人体细胞遗传信息的物质是脱氧核糖核苷酸（DNA），在人体细胞，DNA弥散分布于细胞核内，细胞处于间歇期的时候，这些DNA被称之为核染色质，而当细胞处于分裂期，DNA凝集成核染色体，可以出现不同的核分裂像。
正常人体的细胞都是二倍体细胞，正常的有丝分裂遵循从二倍体到四倍体再回到二倍体这样一个过程，当基因异常时，细胞分裂不再是这样一个过程，最终结果是导致异倍体细胞的形成，形态学上就是我们看见的各种各样的病变细胞。
病变细胞中核染色质的变化原理还没有研究清楚，翻阅了很多文献，也找不到权威的解释，但是我们光镜下能看到的形态学特点是实实在在的。下面，我只能按照自己的理解来谈一些经验：
第一条经验：核增大程度勉强够ASC-US,但是核染色质过于细腻，细胞学判读结果更倾向于NILM；核浆比程度够ASC-H，但是核染色质过于均质或者不清楚，细胞学判读结果不要轻易判读异常。
箭头所示的细胞，核增大，比对左边正常中层鳞状上皮细胞核的面积，勉强够ASC-US核增大的标准。比较这个细胞与标尺细胞核染色质的分布，差异很小，都是非常均细。工作中不要为了追求阳性率，全片见到一两个这样的细胞，就报到ASC-US（个人观点）。
对于高核浆比的细胞，如何区分良恶性，最重要的一点，我认为就是要评估核染色质的情况，要确诊HSIL，一定要见到核染色质粗糙的颗粒状改变及不均匀分布的特点。图中这些高核浆比的细胞核染色质虽然也粗糙了点，但是分布很均匀，不要轻易考虑病变。这是一团化生细胞。
图片来源于一网络讨论病例（长沙市妇幼保健院提供），核很深染，胞浆很少，讨论时很多医生都判读为ASC-H,甚至HSIL，实际上这是一团淋巴细胞，病例为滤泡性宫颈炎。所以，核染色质不符合HSIL改变的时候，需要更多的思考，不要轻易的下结论。
要很有把握的判读HSIL，需要具备两点：1.高核浆比。2.核的异型性，主要表现为不规则的核膜以及粗糙的核染色质不均匀分布。关于HSIL的形态学特征以后会有文章做详细的讲述。
第二条经验：核染色质呈颗粒状的表现，表明是有活力的细胞，诊断意义大。反之，核染色质模糊不清楚，跟细胞的褪变，衰老，死亡，感染等因素有关系，这样的核有提示意义，但是不要误诊为上皮内病变。
不知道大家是什么感受，我每次看到细胞核中这些清晰的颗粒状的染色质，就感觉到一股蓬勃的生命力，尽管很多时候它们是肿瘤。
表层的鳞状上皮，核是固缩的，核染色质也完全凝集成团，就像人老了，皮肤皱缩一样，显现不出青春与活力。
再看看中间那些细胞均匀细腻的核染色质，是不是就像婴儿般的皮肤一样，这样的细胞才是最有活力的。
红色箭头所示的为裸核细胞，在工作中经常容易看到，裸核细胞很多时候都是图中这样的核染色质表现：空空的，白白的，就像是被水泡过一样，这是细胞肿胀性褪变的特征，可以是正常细胞，也可以是病变细胞。单独评估这样的细胞意义很小。图中绿色箭头所示核染色质要清晰很多，有高核浆比，不规则的核膜，要考虑HSIL的可能。
血性标本中，有时候见到少量裸核细胞，核增大很明显，核染色质蓬松，这样的细胞可以考虑恶性来源，但是不能直接判读。建议寻找更有意义的细胞，如果一定要对这样的细胞做评估，建议报到ASC.
箭头所示的细胞，看上去异型很大，像高级别像鳞癌，但是细胞核染色质都模糊不清楚，这些细胞是失去活力的细胞，是死亡的细胞，诊断意义要大打折扣。这是一个放疗的病例，这些异型的细胞要考虑放疗反应，不要轻易的根据核染色质模糊的细胞做出上皮内病变的判读。
视野中间的五个细胞，都是高核浆比的态，到底是不是HSIL呢？关键还是要回到核染色质的状态，这些细胞的核染色质呈胶质样，就像病理科那些固态的石蜡，光滑，略带折光性。靠近核膜的地方，形成核染色质的聚集点（箭头所示）。这是疱疹病毒感染后形成的特征性的核改变。是形态学判读HSV的最重要的指标。
第三条：核染色质聚集点粗细不一的为鳞来源，核染色质颗粒状均匀分布的为腺来源。
图中大细胞为鳞状细胞来源，可以看到颗粒状的核染色质背景下，有一些大小不一的核染色质聚集点。核染色质这种不均匀分布的现象是鳞状上皮来源最常见的。
图中柱状细胞为宫颈腺来源，有异型，核染色质呈现粗颗粒状，但是彼此之间大小形态一致，分布很均匀，这是腺细胞来源的特点。
第四条：癌细胞的核染色质不一定比癌前病变细胞粗糙，相反，很多时候癌细胞的核染色质会变得很淡，很空。此时需要结合其它的特点综合评估。
这是一个鳞癌的病例，红色箭头所示的细胞核仁明显，核染色质细腻，用HSIL反而不好解释其特点。黄色箭头所示的细胞更具备HSIL特征，染色质明显的粗糙感。
这是一个宫颈管浸润性腺癌的病例，箭头所示的为癌细胞，核染色质也是变得空淡，我又不由回想起老主任当年说的肿瘤细胞又大又黑的话题，这么多年过去了，自己提高的地方就是知道了：并不是细胞核越大，病变就越厉害，也不是细胞核越黑，病变就越严重。
4.看细胞核核仁。细胞核染色质是由DNA组成，而核仁则是由RNA组成。核仁是核酸合成的主要场所，核酸则在蛋白质的复制和合成中起着储存和传递遗传信息的作用，因此细胞中核仁的出现反应了细胞对于蛋白质的需求。简单来说，就是细胞代谢快，功能旺盛的时候蛋白质需求量大，核仁会比较容易出现，并且会有相应的形态学变化。
从对于核仁的解释我们可以理解到，核仁的变化与细胞的生活状态密切相关。我谈一谈自己观察核仁时候思考的内容：
正常的鳞状细胞一般不见核仁，颈管腺细胞通常见居中的小核仁，子宫内膜腺细胞核仁可见或者没有，有的时候可以是多个，一般贴在核膜边上。我们先分析鳞状细胞核仁变化的情况。
图片为正常的中层及浅表层鳞状上皮，核仁不可见。任何细胞的形态都是与其功能相适应的，鳞状细胞的主要功能是起保护作用，细胞成熟以后，紧密连接，不用干太多的活，比较惰性，因此正常状态下核仁不明显。那么，如果鳞状上皮出现核仁，又要考虑什么呢？
图中细胞胞浆厚实，片状，为鳞状分化，可见居中的小核仁，这是一团不成熟化生细胞，由于生长功能更加活跃些，所以可见小核仁。
萎缩病例中的细胞片，梭形的细胞其实也是化生细胞，红色箭头所示的这些小核仁，是其中的判读标准。
依然是鳞状细胞分化，与上图的化生细胞比较，核仁要更加明显一些，这考虑是鳞状细胞的修复性改变。因为修复时细胞生长需求大，甚至比肿瘤细胞的增殖对蛋白质的合成需要更大，所以核仁更加明显，可以为多个核仁。
病原微生物感染的时候，细胞也常见反应性增生，箭头所示的鳞状上皮出现小核仁。此为念珠菌感染。
炎性反应性改变，也会使鳞状上皮出现小的核仁，图中绿色箭头所示为核周小裂隙，红色箭头所示为可见小核仁的鳞状上皮，有表层的，也有靠近底层的，这也从一个侧面反映了炎性刺激是针对全层细胞的影响。
鳞状上皮内病变，无论是LSIL（第一图）还是HSIL（第二图），通常核仁不明显。如果鳞状细胞出现明显的核仁，组织学出现累腺的几率有所增加，如果鳞状细胞出现大核仁，染色质由深变浅，提示有鳞癌的可能。
这是一个打过官司的病例，医院细胞学漏诊，报告的结果是NILM。2医院活检确诊为恶性肿瘤，l医院医闹。由于没有免疫组化的结果，组织学到底考虑何种类型的恶性肿瘤，还存在一定争议，不过倾向鳞癌的居多。我们这里主要讨论细胞形态学的改变。这个病例细胞学可以见到不少核仁明显的细胞，大多成团排列，散在的细胞不是很多。这个细胞学的关键就是：这些大核仁的细胞到底是考虑修复性改变，还是要考虑癌细胞？宫颈细胞学中，巨大的核仁一般不会见于鳞的LSIL和HSIL。病例中癌细胞与修复细胞的鉴别要点在于：1.出血坏死的背景。2.散在细胞的胞浆少，3.细胞片排列不具备完好的极性。4.细胞间以拥挤杂乱排列为主，不具备修复细胞的单层排列特征。修复与癌的鉴别详见下表：
核仁在鳞状细胞出现的意义就介绍这些经验体会，在腺细胞异常中，核仁诊断的价值也很大，我们下一篇文章再进行探讨。
5.看细胞核核仁。说的是如何看鳞状细胞核仁，其实，腺细胞中核仁的变化对于诊断的帮助意义更大一些。腺细胞病变是工作中的难点，在形态学的观察中，对于颈管腺细胞异常，我认为最有诊断价值的是排列结构的异常（以后会详细讲述），而对于子宫内膜腺细胞异常，我认为最有诊断价值的就是核仁的异常。
正常的宫颈管腺细胞常见居中的小核仁，核仁的大小在光镜高倍镜下刚好肉眼清晰可见，这样的核仁大小约1微米，是宫颈细胞学判读中一个重要的标尺。
正常的宫颈管腺细胞，周期性的分泌粘液，因此其代谢功能相对于鳞状细胞要旺盛一些，所以正常的状态下，可以看见核仁。一般为单个，居中多见，大小约为1微米。颈管腺细胞有反应性增生及病变的时候，核仁常随着病变程度的增加而增大增多，其诊断意义虽然不如腺的结构紊乱那么大，但是也不失为一个很好的判读指标。
图中核拉长的为颈管腺细胞，核的异型体现在多个方面，核仁的改变也是很明显，表现为核仁增大，核仁数目增多。红色箭头所示的核仁大小约2微米，绿色箭头所示的核仁大小约3微米。我个人的体会是：颈管腺细胞异常不一定都有大核仁，但是当超过3个微米的大核仁出现的时候，如果排除了修复细胞的来源，要高度警惕腺癌的可能。
修复细胞的形态特点在前文已经描述，我们再来复习下，图中成团的为宫颈管腺细胞来源的修复性改变，核仁也增大到3微米左右，综合考虑为NILM。
宫颈腺癌病例，图中箭头所示的大核仁是重要的判读依据。与修复细胞比较，不规则的核型，稀少的胞浆，相对粗糙的核染色质是鉴别点。
正常子宫内膜腺细胞也可见小核仁，不过出现的频率不如宫颈管腺细胞，核仁的特点也有所不同：多个核仁常见，一般不居中，易贴在核膜边上，核仁的大小仅仅只是隐约可见。
图片（点击可放大）为子宫内膜腺上皮细胞团，红色箭头所示核仁大多贴在核膜边上，很小，肉眼隐约可见。
在宫颈细胞学的判读中，子宫内膜细胞由于受到取材因素的影响，到底是细胞褪变还是癌变？形态学观察一直是难点，我个人的经验是：无论是核的大小，形态，染色深浅都可以受到细胞褪变影响，不利于作为判读子宫内膜细胞异常的指标，唯有核仁的改变，才最有意义。一个很简单的道理，细胞褪变是不会褪变出明显的核仁。子宫内膜细胞来源，如果出现3微米或以上的大核仁，首先要考虑子宫内膜癌的可能。3微米可以用背景中中性粒细胞分叶核的大小作为内对照（前面的文章有专门介绍）。
左下角的子宫内膜细胞团，感觉细胞异型挺大，但是核仁几乎不可见，不要轻易的考虑子宫内膜细胞异常。这是一例月经周期第七天的正常子宫内膜细胞团。
图中细胞团的异型似乎还不如上一个病例，内膜细胞来源的判读没有问题，可见明显的大核仁，因此需要提高警惕。这是一例子宫内膜癌的病例。
萎缩背景下，成团的细胞可见大的孤立空泡，有一定立体感，考虑是子宫内膜来源，但是如此丰富的胞浆又难以用正常的子宫内膜细胞团解释，看到红色箭头所示的大核仁（约4微米），要考虑子宫内膜癌的可能了。这是一例子宫内膜癌的病例，癌细胞反而可以解释丰富的胞浆出现。
还是一个子宫内膜癌的病例，细胞团的三维立体结构明显，可见与背景中的单个上皮细胞不在同一层面上。单个细胞的异型性很小，但是当我见到显著的核仁时，首先考虑的就是子宫内膜病变。
当然，宫颈细胞学中腺细胞异常，特别是子宫内膜细胞异常，不是看得见了大核仁就足以确诊，上面写的一些个人体会，需要结合以前讲到的很多知识点综合分析，才能得出一个正确的结果。再次需要强调的是：核仁增大，增多，只代表着细胞的功能代谢活跃，可以出现在肿瘤，也可以出现在细胞的修复性，反应性改变。核仁是把双刃剑，看好了，很多问题可以化繁为简；看不好，很多问题就弄巧成拙。
人体是由一个受精卵通过有丝分裂增殖而来，细胞的有丝分裂是一个连续的过程，并没有明显的分界，根据核染色质的改变情形，习惯上分为以下几个阶段：前期，（前中期），中期，后期和末期。
前期：细胞间期松散状态的染色质逐渐凝缩形成具有结构的核染色体，随后核膜和核仁消失，同时纺锤丝开始出现，像个炸裂开来的“松果”。
中期：染色体来回运动最后集中排列于赤道板，所有染色体的着丝粒处于同一平面，整个染色体的排布就像一条“毛毛虫”。
后期：特征是染色体平均的向细胞两极移动，形成二组子染色体，像两只对握小手。
末期：在收缩环的作用下，到达两极的染色体形成新的完整的子细胞。
（图片来源于网络）这是一张组织学图片，刚好可以看到前期，中期，后期的生理性核分裂。末期已经形成两个单独的细胞核，与正常细胞核无法区分出来，所以我们需要认识的只是前面几个阶段的形态学改变。
箭头所示的为一前期生理性核分裂像，这个时候颗粒状的核染色质形成棒状的核染色体，进入到前期阶段的标志是核膜消失，染色体像是要膨胀出来，细胞核体积稍有增大，整体形状还比较规则，就像一个“松果”。
这是一个宫颈腺细胞异常的病例，箭头所示的为生理性中期核分裂，核染色体被拉扯到中央赤道板，就像一条“毛毛虫”。肿瘤细胞中常见病理性核分裂，但是也可以有正常的生理性核分裂像。
箭头所示为后期的生理性核分裂像。细胞学与组织学不同在于细胞是完整的，所以核分裂像更完整更好看。中期核分裂时染色体被拉扯到两级，就像“两只对握的小手”。
病理状态下，细胞周期失控，细胞的有丝分裂不再遵循从正常的二倍体细胞复制成四倍体，再一分为二回到二倍体这个过程，出现异倍体细胞，表现为染色体形态上的不对称，常见的有三极，四极和多极的病理性核分裂像。工作中需要鉴别的主要是正常的前期生理性核分裂与多极的病理性核分裂，两者对于细胞学判读的意义完全不同，病理性核分裂往往被视为恶性肿瘤细胞的一个重要的判读指标。
多极病理性核分裂具有以下特点：
1.外围不整齐，不对称，呈顿挫样的改变。
2.中间常空洞样。
3.背景中的细胞有恶性特征。
图中的细胞异型明显，判读HSIL，箭头所示为一多极的病例性核分裂像，边缘不整齐，中间出现空洞。
此图为一宫颈腺细胞异常的病例，箭头所示是病理性核分裂，可见核染色质长短不一，中间空洞十分明显。宫颈腺细胞异常，很容易看到病理性核分裂，是一个重要的判断指标（以后会有专门的文章讲述）。
成团的细胞有异型难以判读的时候，可以多找找有无核分裂像，尤其是病理性的核分裂像，注意要反复微调去观察，很多时候不仔细观察，一些细节就会漏掉。此图似乎看不到什么，我们微调下看下图。
同一个视野，不同的微调，看到箭头所示的两个核分裂像。上面的是多极病理性核分裂，下面的是中期生理性核分裂。这是一个宫颈腺细胞异常的病例。
病理性核分裂像可以提示肿瘤细胞，但是不能根据少量的病理性核分裂像就做出明确的恶性判读，必须结合背景中的细胞有恶性特征。肿瘤细胞可以出现正常的核分裂，正常细胞也可以有少量不对称的核分裂像发现，核分裂只是预示着细胞的增殖过程，人体也有着对于异常细胞的清除能力，只有较多的病理性核分裂像出现才确定为恶性的指针。
宫颈细胞学样本中，腺细胞异常比鳞状细胞异常更加容易出现病理性核分裂像。鳞状细胞异常如果见大量的病理性核分裂，通常要警惕癌变的可能。修复细胞，由于增生活跃，也很容易出现核分裂像，掌握生理性与病理性核分裂像之间的鉴别，可以避免造成过诊断。
第三部分：排列方式
1.鳞状细胞的排列方式。在宫颈细胞学中，鳞与腺的鉴别是个永恒的话题，从胞浆，胞核都可以帮助我们分析判断，但是当细胞成团成片的时候，细胞之间的排列方式就更有意义。这一部分我们先讨论鳞状细胞的排列方式。如何去理解鳞状细胞的排列方式，我想到最好的类比就是鱼。鳞状细胞的命名就和鱼有关系，成熟的鳞状上皮多边形，扁平，跟鱼鳞很相似，因此得名为鳞状上皮。我们不妨从几幅鱼的图片来认识鳞状上皮的排列特点：
我小时候特别喜欢看动物世界，尤其是海底动物世界，因为那是一个我未知而向往的地方。大海里的鱼群，密密麻麻，当它们前行的时候都排列得整整齐齐。
所以，当我接触宫颈细胞学，第一眼看见这样的鳞状上皮细胞团的时候，我就想到了海底前行的鱼群，大家都排着队，头朝着一个方向，层次可以多，队伍不能乱。这就是鳞状上皮排列方式的第一个特点：平行线排列。
即使在写这篇文章的时候，我也多想自己是图中的那个人，能在大海里与这些鱼儿一起快乐的玩耍。一层又一层，排着队做游戏。
角化珠是鳞状细胞特有的，无论是外圈还是内圈的细胞，核有长短轴之分的时候，长轴往往都是平行于细胞团边缘的，一圈又一圈，围着轴心裹起来。这就是鳞状细胞排列方式的第二个特征：同心圆排列。
所以，当我们看到这样的深染拥挤细胞团，中间看不清楚的时候就观察周边的细胞，看见核的长轴平行于边缘，像是在绕线团一样，可以肯定这是鳞状细胞来源。
那么，这团细胞你看到了什么？是鳞还是腺呢？
我看到的是鳞状细胞典型的排列方式：平行线与同心圆。先不管是否有病变，起码来源可以准确的判读。
如果有感觉了，那么我们学以致用：
黑乎乎的细胞团，似乎无从下手，看到箭头所示的那些细胞了吗？他们就是最外围的鱼，正绕在一起玩耍呢。所以这是鳞状细胞团。
这一团深染拥挤的细胞，肯定有问题，是HSIL吗？
箭头所示的这些细胞，核的长轴与边缘平行，朝一个方向走形，是鳞的特点。可以准确的判读为HSIL。
源于生活的知识是最容易理解和记忆的，我看鳞状细胞，就是看鱼。
2.鳞状细胞的排列方式（成团）。前文提到了鳞状细胞的两种排列方式：平行线与同心圆。这两种极性保持完好的状态，常见于正常的鳞状上皮细胞团，或者是病变时残留的蛛丝马迹。我们接着要讨论的就是鳞状上皮病变时最常见的排列特征。
学习鳞状细胞，要从鱼去联想，我们从大海回到公园的池塘边，拿一小块面包，掰成碎末，一边喂金鱼，一边观察，慢慢体会，认真学习。
边喂鱼边想鳞状上皮细胞病变的细胞团，我们可以得出以下结论：
第1点相似之处：中间比较密集，周边往往会有一些散在的，能清晰可见，形态保存完好的细胞（鱼）。当我们观察深染拥挤细胞团的时候，多观察周边的细胞，它们与成团的细胞通常有着同一来源和病变的状态。下图就说明这个问题，尽量观察周边箭头所示的细胞。
第二点相似之处：排列杂乱无章，见缝插针，极性完全消失。鱼儿抢食的时候是不会排着队来的，鳞状细胞病变的时候，正常的排列方式也大多消失，一个字来形容，就是“乱”。下图为HSIL，可见细胞的排列东倒西歪。
第三点相似之处：无论大鱼小鱼，都会来抢吃的，鳞的病变也是如此，细胞彼此之间大小形态各异，差得越远，就越要考虑鳞的来源。下图能看清楚的细胞，几乎就没有长得一样的，是一鳞癌病例。
第四点相似之处：抢食的鱼群，除了最表面上的，下面也还有，底下的看不清楚上面的情况，依然是四处游走，见到缝隙就钻，所以下面无论多少层，都和表层一样，乱糟糟的一片。鳞状病变细胞团也是如此，在微调下，可见不同层次的细胞杂乱排列，没有规律可循。我画了一个示意图。
以上三幅图是一团细胞不同的微调镜下表现，如果只单看一副图，有不少医生会判读为子宫内膜细胞团。结合上面的示意图，我们可以发现其实这团细胞是有好几层的，层与层之间没有太多的联系；每一层的排列都是从中间到周围遍布，散乱的排列，周围有少数能看清楚的核拉长的细胞，长轴与边缘平行，有同心圆排列特点的痕迹，提示为鳞状细胞来源。这是一个HSIL。
文字的描述总是略显苍白，让我们还是边喂鱼边体会吧。
3.宫颈腺细胞的排列方式（病变细胞团）。正常的宫颈管腺细胞团的排列方式，前面的文章已经描述过，主要是两种形态：刷状缘与蜂窝状排列。今天我们要讨论的是当颈管腺细胞有异常改变的时候，如何去体会其排列方式的变化？
这张图刚好体现了宫颈管腺细胞的两种排列方式：红色箭头所示的为蜂窝状排列，细胞之间大小形态一致，间距相等，核膜光滑，染色质细腻，可见小核仁，这些细胞是站着的；绿色箭头所示的为刷状缘排列，观察的要点是腺细胞为单层，核排列在同一条基线上。需要强调的是：如果这两种排列方式清晰可见，一定是颈管腺细胞来源，而且是正常的。
宫颈管腺细胞异常的时候，我们也可以归纳出两种典型的排列特征：菊形团和羽尾状排列。菊形团所描述的细胞形态是站着或者侧卧着的，羽尾状所描述的细胞是平躺着的。
宫颈腺细胞异常时候的组织学特点主要是腺细胞增生，核拉长，呈复层排列，形成大小不一的异型腺体，但是在没有发展到浸润癌之前，腺细胞依然被腺腔牢牢的束缚着。组织学片只是一个切面，而细胞学片是三维立体的，只有发挥想象力，才能更好的体会腺细胞异常时的形态学变化。
我的体会是：看鳞想到鱼，看腺想到花。
当我们在公园里喂完鱼，再漫步到花丛中，手捧一朵千层菊，品味宫颈腺细胞的病态之美。
相似处之一：修长的花瓣，拉长的细胞核。花瓣边是圆润的，核膜是圆整的。当我们看到很多形态一致核像花瓣一样的细胞时，要考虑宫颈腺细胞的异常。
相似处之二：花瓣垂直于花蕊，腺细胞长轴垂直于细胞团边缘。腺细胞异常的时候，由于核大多拉长，因此很容易观察到核与边缘的关系，与鳞状细胞平行边缘恰好相反，腺细胞异常的时候核是垂直的。
相似处之三：花瓣之间形态比较一致，腺细胞异常的时候，核型也都比较一致，无论是站着还是躺着。
图中的细胞团是不是很像“蓝色妖姬”，看到这样核型一致的细胞构成的团，不要轻易的考虑鳞的来源，这是颈管腺细胞异常。
3.宫颈腺细胞团的排列方式（病变时）。前面的文章已经介绍了腺与花之间的三点相似之处，下面继续：
第四点相似之处：花朵瓣瓣，漫漫舒展。宫颈管腺异常的细胞团，在微调下也是可以观察到类似现象的。与HSIL细胞杂乱堆积成一团不同的是，宫颈腺细胞病变的时候，可以看到不同层次之间层层递进的特点，我画了个示意图来说明：
上面这一团细胞，采取了三个不同微调层面的图像，最清晰的成像部位我用红线做了标记，从右边到中间再到左边，其实就像花瓣最中间的接近花蕊，下面层次的逐渐往外展开。如果还没体会到，请盯着下面图片上的花朵，眼睛就是显微镜，从上往下看，再体会不同层次之间的变化关系。
有感觉了吗？那么再看一团细胞，还是三个不同的层面拍的图。
颈管腺细胞这种不同层次递进的关系，并不是在所有的腺细胞病变中都可以遇到，甚至是比较少见的，而且这样的特征与制片技术也密切相关。沉降式技术能更好的保留细胞团的三维立体结构，所以容易观察到，膜式技术的液基制片就几乎没有了，除了第4点，前文提到的3个相似之处并没有多大差异。
第5点相似之处：鸟语花香。宫颈腺细胞异常时候形成的细胞团，除了菊形团的结构，还有一个就是“羽尾状”结构，其本质就是腺细胞排列的层层递进关系，当这些细胞都平躺着的时候，很典型。
关于宫颈腺细胞异常以后会有详细的讨论，这篇文章我们只熟悉下它的排列特点。
总结一下宫颈腺细胞异常的排列方式：鸟语（羽尾状）花香（菊形团）。虽然病变细胞是邪恶的，但是镜下形态我们完全可以用寻找美好事物的眼光去观察，或许细胞学就会变得越简单，工作也会变得越来越有趣。
5.子宫内膜细胞团的排列方式。相比于鳞状上皮细胞与宫颈管腺上皮细胞，子宫内膜腺上皮细胞成团的排列方式就很简单，表现为三维立体结构。关键是我们如何在镜下去体会三维立体结构？
书本上喜欢用“桑葚样”来形容子宫内膜细胞团的结构，我自己没见过，所以我更喜欢用“西兰花”来比拟。
关于子宫内膜细胞的基本形态，在以前的文章已经详细讨论过，这个专题要解决的问题是如何理解三维立体结构。我有几条经验可以分享：
第一条经验：如果西兰花清楚，菜叶子不清楚，那么要考虑子宫内膜细胞团。
图中深染拥挤的细胞团，在它最清楚的时候，背景中的细胞都不清晰了，说明其具有三维立体结构，可以判断是内膜细胞团。
第二条经验：不同微调下，边上清楚有变化，中间永远不清楚的，是具有三维立体结构的子宫内膜细胞团。我画了一个示意图：
比较这一团细胞不同的微调下形态，周边的细胞排列有变化，但是中间总是很拥挤的一团，这是内膜细胞团的特征。相反，如果中间能看清楚排列，不要轻易考虑子宫内膜细胞团。
这样的细胞团具有三维立体结构吗？答案是否定的，因为中间还可以清楚的看到蜂窝状排列，不是单层，考虑是颈管腺细胞增生所致。可以想象，一个球用平面图来表现，中间怎么都是最严实的，也不可能见到任何有规律的排列。
第三条经验：三维立体结构的细胞团，是很少见间隙的。细胞学镜下显示的平面图像，就是一个球被拍扁的样子，一大堆，看不到缝隙。
这一团是子宫内膜细胞。再比较下下面的图片。
这一团是子宫内膜细胞吗？鉴别的地方很多，主要看细胞间的排列，体会下是否具有三维立体结构。
箭头所示的这些就是细胞间的缝隙，典型的三维立体结构不具备，这是一个HSIL的病例。
彭振武工作室综合整理
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