对一些癌症患者来说，经过改造的抗癌病毒如同“神药”，而研究人员眼下的任务，是使之尽善尽美。（环球科学供图/图）一些病毒在经过特殊的改造后，能有效地感染、破坏人体内的肿瘤，但对健康组织没有明显损伤。目前已有十余种抗肿瘤病毒进入了临床试验阶段，它们可以作为单独的疗法，或者与现有的疗法联用。马奥尼（D.J.Mahoney）什托伊德尔（D.F.Stojdl）莱尔德（G.Laird）/文年，意大利的一位妇女遭遇了两件威胁生命的事：先是被诊断出宫颈癌，后又被狗咬伤。医生为她注射了狂犬疫苗，而她那“大得不可思议”的肿瘤紧跟着消失了。直到年，她体内都没有再出现过肿瘤。此后不久，其他几个患有宫颈癌的意大利妇女也注射了这种疫苗——一种减毒的狂犬病毒。尼古拉·德帕斯（NicolaDePace）在年写了一篇报道，对疫苗的疗效进行了这样的描述：一些患者身上的肿瘤缩小了——这可能是因为病毒以某种方式杀灭了癌细胞。不过，这些患者最终都死于癌症复发。1新的疗法患者终究未能幸免，但一个新的概念从此诞生——利用能杀死恶性癌细胞的病毒来治疗癌症，即现在所说的“溶瘤病毒疗法”（oncolyticvirotherapy）。研究人员已在实验室的动物模型中获得了一些成功，但很长一段时间以来，临床试验中的病人，仅有部分能对药物产生应答，治愈病例更是十分罕有，溶瘤病毒疗法因此一直处在癌症研究的次要位置。这种疗法自身也面临诸多困境：人们还不清楚溶瘤病毒的作用机制，也不知道怎样使用病毒来治疗肿瘤；科学家也缺少能改造出更有效的病毒株的工具，并且，医生往往不愿用病原体去感染患者。医生更青睐毒物（即化疗药物），而非微生物，这主要是因为化疗药物让他们觉得“更安全”，也因为他们对化疗药物的理解得更透彻。然而，今时已大不同于往日。自上世纪90年代起，研究人员对癌症和病毒有了更深入的理解，也获得了操作基因的工具，进而逐渐揭示了病毒攻击癌细胞的具体机制。研究人员也开始设计方法，想要从遗传学上改变病毒，增强它们杀伤癌细胞的能力，并防止病毒引起不必要的副作用。他们的付出已经得到了回报。已有十余种针对不同癌症的溶瘤病毒进入了不同的临床试验阶段。其中，几个进展最快的病毒为研究人员带来了希望，美国食品及药品管理局（FDA）有望在几年内批准其中一种或几种病毒用于癌症治疗。特别值得注意的是，科学家在年6月召开的美国临床肿瘤学会年会上发布的研究结果显示，在一项使用病毒疗法治疗晚期转移性黑色素瘤（一种皮肤癌）的大规模临床试验中，11%的患者对治疗产生了“完全应答”——治疗后体内再无癌症迹象。这种名为T-Vec的药物，是一种经基因改造的单纯疱疹病毒，可以对肿瘤进行双重打击：既能直接破坏癌细胞，又可产生一种名叫GM-CSF的蛋白质来刺激免疫系统，促使免疫系统攻击癌细胞。许多癌症疗法都有严重的副作用，与之形成鲜明对照的是，这种病毒所引起的最严重的副作用是只流感样症状，如疲劳、畏寒、发热。生产该药物的安进公司（Amgen）在年11月和年春季发布了临床研究的总体生存期数据：那些接受T-Vec治疗的患者自用药以后的生存时间，比单独用GM-CSF治疗的患者长4个月。这样的数据看起来或许令人失望。但研究人员兴奋地发现，接受治疗的患者中，每10个就有1个能对T-Vec产生完全应答，这一比例超过了近期获批的所有用于治疗转移性黑色素瘤的药物——其中包括一种叫做维罗非尼（Vemurafenib）的药物。维罗非尼年获批用于治疗转移性黑色素瘤。在其获批前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登过的一项研究表明，受试者对维罗非尼的完全应答率不到1%——远小于T-Vec。在T-Vec的案例中，最为鼓舞人心的是年的一项报告。报告显示，对此疗法有应答的患者中，近90%都存活了3年以上。例如，新泽西州一位名叫休·博林（SueBohlin）的女性黑色素瘤患者，标准的疗法对她均已无效，癌细胞仍在持续扩散。她因此加入了T-Vec的临床试验。治疗3年以后，现年61岁的博林摆脱了癌症。“我是幸运者之一，”她说，“T-Vec是我的‘神药’。”毋庸置疑，我们的目标，是希望将博林的经历变得更具普适性，使得可以完全摆脱肿瘤的患者比例超过11%。一些正处于临床试验中的病毒很可能就有这样的疗效。而与此同时，研究溶瘤病毒疗法的科学家们（包括本文的两位作者）将继续探索，寻找对更多患者更加有效的病毒疗法。
将病毒改造成癌症杀手：有十余种病毒都能被改造成癌症杀手，单纯疱疹病毒、腺病毒（adenovirus）和麻疹病毒（measle）是其中的3个。在某些情况下，它们还能增强免疫系统对肿瘤的应答。（环球科学供图/图）
2可编程的“活机器”病毒的许多特质，都十分有利于杀伤癌细胞。科学家正在设法对其中的一些进行强化，从而改善其效价强度（potency，指达到某种治疗效果所需的药物剂量）和安全性。举例来说，某些病毒——不论是单独用于治疗，还是与一些刺激因子共同作用——会选择性地感染癌细胞，避开正常细胞；还有一些病毒只在癌细胞中复制，不会伤害正常细胞。这种选择效应对减小药物的毒副作用非常重要，因为毒副作用常常源于药物对正常组织的伤害。一旦进入癌细胞，病毒就会成为强大的杀戮机器。自然界中，没有任何病毒可以离开宿主细胞独立繁殖。但是，一旦病毒在细胞中找到了适宜的条件，它们就能劫持细胞中负责基因复制与蛋白合成的“机器”，为自己的复制服务。如果病毒能顺利地劫持癌细胞，一个病毒就会产生一群子代病毒，然后从被感染的癌细胞中鱼贯而出，进而寻找和感染周围甚至更远处的癌细胞。有时候，逸散的病毒能在冲出宿主细胞的同时将其撕成碎片，即将其“溶解”，“溶瘤病毒”疗法也因此得名。在另一些情况下，病毒会更加低调地杀伤癌细胞，它们可以精确地调控癌细胞，启动细胞的自毁程序，诱其“自杀”——进入所谓的“细胞凋亡”（apoptosis）过程。本质上，进入人体的病毒可以被看作这样一类药物：它们能将被感染的细胞变为“药物工厂”，制造出更多的药物，继而再将这些“工厂”关闭。病毒疗法的另一个优势，在于能通过多条路径攻击癌症。很多抗癌药仅能干扰癌细胞的一类功能——这是一个普遍的缺陷，因为恶性细胞经常能找到应对这种干扰的方式。而且，癌细胞构成的是一个生态系统——它们都由某一个异常的祖代细胞繁衍而来，但各自具有不同的遗传变异和其他异常特征。因此，对某些癌细胞有效的药物，对另一些癌细胞不一定有效。以上就是肿瘤对治疗产生耐药性、复发并使患者死亡的两大原因。正是由于这些原因，医生经常会使用多种治疗方法，从多角度攻击肿瘤——就像如今对HIV携带者的治疗模式一样。然而，病毒疗法本身，就更像是一个由多种疗法组成的联合体，而非只具有一种功能的单调工具——因为病毒能同时破坏癌细胞的多种进程。所以，相较而言，癌细胞不容易对病毒产生耐药性。除了直接破坏癌细胞，入侵的病毒还会触发若干“旁观者机制”（bystandermachanism）。这其中包括一种名为血管萎陷（vascularcollapse）的机制。通过旁观者机制，病毒能够杀死那些无法被病毒感染的癌细胞。这些病毒虽然主要感染癌细胞，但某些病毒还能感染肿瘤血管，将免疫细胞召集至血管部位，将其摧毁，最终阻断输向肿瘤的血流。另一种重要的旁观者机制，则会将免疫细胞迅速召集至肿瘤部位，以对抗病毒的感染。过去，这类免疫应答常被看作妨碍病毒疗法获得成功的主要原因。理论上讲确实如此：迅速而强劲的免疫攻击，可以赶在病毒感染更多癌细胞之前，清除被病毒感染的细胞。事实上，早期的研究人员都在想办法避开免疫系统，从而为病毒在肿瘤内部的扩散争取时间。但是，最近的研究显示，这些免疫细胞有时会调转枪头，去攻击癌细胞。在很多情况下，这一点对治疗至关重要。虽然我们还不完全清楚这种转变是何时、为何，以及如何发生的，但我们知道，病毒在感染、杀伤癌细胞的过程中制造了许多细胞碎片，这些碎片可以诱导机体制造一种名为细胞因子（cytokine）的免疫刺激小分子，并激活免疫系统的树突状细胞。树突状细胞的常规任务，是检查机体内是否有异物存在，并向免疫系统的T细胞发出警报，启动其应答机制，抗击这些显而易见的“入侵者”。我们认为，在这种情况下，树突细胞就能够将把肿瘤的组分当做“异物”处理，并唤醒整个免疫系统，使其意识到病人体内有肿瘤正在生长。除了以上这些极具潜力的优势，病毒还具有“可改造性”，经改造的病毒能够获得天然病毒所没有的特点。例如，通过遗传学改造，我们可以降低病毒在健康细胞内复制的能力，提高它们在癌细胞中复制的选择性。我们也可以通过改造病毒的基因组，赋予它们其他抗癌特性——例如T-Vex病毒那种促进机体对肿瘤进行免疫攻击的能力。利用病毒的力量来治疗肿瘤，是一项已经进行良久，并正在取得进展的工作。分子遗传学、癌症生物学、肿瘤免疫学、免疫治疗学、病毒学和基因治疗等领域数十年的研究结果，使得研究人员终于得到了他们所需的一整套工具和知识，利用病毒与人体的相互作用来治疗肿瘤。我们已经证实，溶瘤病毒疗法能有效地治疗癌症。当下的问题是，如何使它对更多的患者产生效果，并且最终实现德帕斯在百年前的梦想，与病毒“化敌为友”，拯救癌症患者的生命。
（本文由ScientificAmerican中文版《环球科学》授权发表，有删节，古嘉瑜、盛龙祥翻译，胡骏审校）相关内容科学家相信，他们在一些癌症的早期诊断和预防上找到了新的线索，这为大幅度降低癌症的死亡率提供了基础。
点击阅读原文，查看《寻找早期癌症的“指纹”》。
在这里读懂中国南方周末mo
预览时标签不可点