陈亮译张师前审校
RahangdaleL,LippmannQK,GarciaK,etal.Topical5-fluorouracilfortreatmentofcervicalintraepithelialneoplasia2:arandomizedcontrolledtrial.AmJObstetGynecol;:.e1-8.
本文在年8月8-10日在阿尔伯克基召开第40届妇产科学传染病年会上汇报。并在年11月30日波多黎各圣胡安召开的28届国际乳头状瘤病毒会议上汇报。
一直以来，绝大多数患有CIN2或CIN3的妇女行锥切手术或宫颈转化区的消融治疗。但是即使切缘阴性，仍有5%-26%的患者复发。此外，切除治疗可增加早产的风险，以及焦虑、疼痛、出血等并发症。由于近一半的患CIN2的年轻患者可自行转归，目前的指南推荐密切随访作为CIN2年轻患者的首选，及CIN3年轻患者的可接受的选择。尽管保守治疗是有吸引力的，但是大约1/3的CIN2病变持续存在，并在随访期内可能进展为CIN3。目前没有推荐的药物治疗方案来清除病毒及治疗宫颈不典型增生。外用的5-FU用于皮肤癌及HPV导致的病变，包括：生殖器疣、外阴上皮内瘤样病变及阴道上皮内瘤样病变。5-FU治疗生殖器病变尚未被食品及药监局批准或为美国妇产科协会推荐；因此这一治疗属于超说明书用药。既往的5-FU外用治疗有严重的副反应，如疼痛及慢性溃疡。这些副反应可能是剂量相关副反应，因为标准治疗要求每日多次应用。研究报道减少外用5-FU的应用频率或应用剂量可减轻副反应至可接受的范围。本研究的目的是探讨5-FU作为年轻CIN2患者的初次治疗的疗效、安全性及可接受性。
目的及方法
本研究针对年青CIN2患者的前瞻性随机对照实验；治疗组经阴道5%5-FU外用，对照组不应用安慰剂，并按标准程序密切随访。主要的观察指标是CIN2诊断后6个月的疾病是否缓解。次要观察指标包括6个月时的高危HPV状态、12个月时的病理发现、安全性及耐受性。患者18-29岁，于医院及诊所就诊，有满意阴道镜检查并活检确诊CIN2的患者均入组。均需接受每6个月一次的细胞学及活检检查。非英语母语、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、免疫抑制、怀孕、计划妊娠或哺乳期间、治疗期间不愿意使用避孕套和其余形式的生育控制的妇女均被剔除。因为5-FU静脉注射应用已被证明有潜在的致畸作用，所以5-Fu治疗组双重避孕是必要的。避孕方式包括避孕套联合如下一种避孕方式：口服的、经阴道应用的、注射的，植入的或宫内应用的。患者在协商期间均被告知致畸的风险。随机顺序采用简单1:1分配的随机表格生成。研究人员随机分配该患者入治疗组或观察组。
5-FU组：5-FU每2周应用1次，共8周期。此给药方案基于之前的一项研究；其研究对象为HIV感染的CIN2患者，实验研究了锥切术后阴道应用5-FU预防CIN复发的安全性、耐受性及疗效。由于本文实验的研究人群并不是潜在的免疫力低下者，因此相比其他针对HIV相关疾病治疗的研究，选择了一个更短的治疗周期即16周。5-FU组参与者夜间应用阴道施药器插入2g的外用5-FU软膏（Efudex；ValeantPharmaceuticals）。药剂植入近宫颈的阴道附近后，阴道内放置卫生棉塞过夜以保持药物在宫颈附近。次晨去除棉塞，洗浴，后续2天经常更换卫生护垫以减少软膏的刺激。5-FU治疗组在应用外用5-FU软膏后8-16周后，接受问诊及妇科检查，以评估安全性及耐受性。记录依从性、生殖器症状、阴道及宫颈的阴道镜检查结果。6个月回访时，干预组及对照组均行阴道镜指导下的宫颈活检。如果临床考虑宫颈其他区域可能存在病变，则行多点活检。12个月随访时遵循同样的程序。如果参与者在6个月随访时有正常的活检结果，则12个月随访时，除非有异常的阴道镜表现，否则不取活检。6个月或者12个月随访时需检测HPV（HC-2）。
结果
在年8月1日和年7月1日间，符合纳入标准的有93名妇女。其中26名妇女拒绝，另7名因在初次随访时违反协议而被剔除。60名妇女随机入组，并进行两组间入组时的临床变量的比较。5-FU组和观察组之间无显著差异。5-FU组和观察组的中位年龄分别是24岁和23岁（P=0.32）。CIN或者HPV相关的因素在2组间无显著差别，如吸烟、首次异常巴氏涂片、既往CIN2或CIN3病史，宫颈冷冻术或者LEEP术。5-FU组的两个患者和观察组的一个患者符合CIN2-CIN3。每个随访节点的病理、细胞及HPV检测结果如表2所示。
6个月结果
在60名接受随机化和基本治疗的妇女中，2组中的56名及28名妇女在6个月随访时接受分析。60名妇女中55名患者有宫颈活检结果。观察组1名患者因6个月时随访时妊娠。因此被认定为失访。6个月时失访4例。分别在4个象限取活检进行病理诊断。5-FU治疗组84%（26/31）的患者、观察组52%的患者（15/29）疾病缓解。相对危险度是1.62（95%CI，1.10-2.56），5-FU组缓解患者显著多于观察组（P=0.01）。应用敏感性分析，5-FU治疗组93%的妇女（26/28）疾病缓解。5-FU治疗组56%的妇女（15/27）HPV阴性，而观察组26%（7/27），相对危险度2.14（95%，1.07-5.37；P=0.05）。应用ITT分析，77%的5-FU组患者（24/31）和48%的观察组患者（14/29）疾病缓解。两组对比相对危险度1.6（95%CI，1.06-2.61）（P=0.03）。应用敏感性分析，上述3例患者自分析中剔除，5-FU组（24/26）92%的患者和观察组（14/26）54%的患者疾病缓解，相对危险度1.71（95%CI，1.20-2.71，P＜0.01）。
12个月结果
研究了36患者（5-FU组20例，观察组16例）的12个月时的回访结果。因为5例患者在6个月治疗结束后行LEEP术治疗，所以这些患者不再入组下一阶段分析。15例完成6个月随访的患者退出或者失访。观察组，55%的患者（16/29）完成12个月随访。这其中，31.3%（5/16）有正常的活检结果，12.5%（2/16）有CIN1,18.8%（3/16）有CIN2,12.5%(2/16)有CIN3。25%（4/16）由于正常的阴道镜结果并未取活检。这4名未取活检的患者有阴性的细胞学和HPV检测结果。在5-FU组中，有65%的患者（20/31）有12个月时的随访资料。这些妇女中，50%（10/20）有正常的活检结果；没有CIN1，5.0%（1/20）有CIN2；没有妇女患CIN3；45%（9/20）的患者由于正常的阴道镜未取活检。有正常阴道镜结果的妇女中，6人有正常的细胞学和阴性的HPV检测；1人有正常的细胞学和阳性的HPV检测；2人有性质未定的非典型鳞状细胞（ASCUS）和阳性的HPV结果。
初步结论
研究发现5-FU治疗相对随访有显著增加的疾病消退的趋势。5-FU组（26/28）93%的妇女和观察组56%的妇女（15/27）可以观察到CIN2疾病消退。6个月随访时，5-FU组的患者相比观察组有2倍的HPV检测阴性的几率。汇总所有的结果，5-FU组的患者有2倍的几率有阴性的宫颈活检结果、巴氏涂片和HPV检测。证实了阴道内应用5-FU促进CIN2缓解是有效的，安全的、和可耐受的。这为年轻CIN2患者在手术及观察非此即彼的选择之外，提供了一个可能的药物治疗的选择。虽然切除和消融也是成熟的、标准的治疗手段。但是已经到了需要研究药物治疗的时刻。新的药物治疗可以为拒绝或者无法手术的患者提供替代治疗。
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